Rak trzonu macicy należy do jednego z najczęstszych nowotworów złośliwych u kobiet na świecie. Każdego roku urzędy statystyczne notują 189 tysięcy nowych zachorowań i około 45 tysięcy zgonów spowodowanych tą chorobą. Zachorowalność na nowotwory złośliwe trzonu macicy jest znacznie zróżnicowana. Około 60% zachorowań na nowotwory trzonu macicy występuje w krajach wysoko rozwiniętych. Według danych epidemiologicznych rak błony śluzowej trzonu macicy w krajach o wysokim dochodzie w przeliczeniu na jednego mieszkańca stał się najczęstszym nowotworem złośliwym narządu płciowego. Współczynniki zachorowania na nowotwory złośliwe trzonu macicy są najwyższe w krajach Ameryki Północnej, Europy oraz Australii. Średni poziom zachorowań na raka trzonu macicy obserwuje się w krajach Azji Wschodniej oraz Południowo-Wschodniej. Najniższe wskaźniki zachorowalności zaobserwować można w krajach Azji i Afryki. Zachorowalność na raka trzonu macicy we wszystkich rejonach Europy kształtuje się na porównywalnym poziomie, przy czym należy zaznaczyć, że najmniejsza zachorowalność i umieralność dotyczy krajów Europy Północnej, a w szczególności Szwecji (1). W 2008 roku według opracowania Globocan na nowotwory złośliwe trzonu macicy zachorowało 287 107 pacjentek na świecie, a w Polsce 3995 pacjentek, z czego 2174 w wieku do 65 roku życia, a 1819 w wieku 65 lat i więcej. Według Globocan, w 2008 roku na nowotwory złośliwe trzonu macicy zmarło w Polsce 966 pacjentek (2-4).

Większość raków błony śluzowej macicy poprzedzona jest nieprawidłowym jej rozrostem. Należy jednak zauważyć, że na podłożu bez atypii rozwój raka obejmuje 1,6% pacjentek, z kolei w przypadku rozrostów atypowych możliwość karcenogenezy stwierdza się u 23-56% chorych. Nieprawidłowe rozrosty błony śluzowej macicy są częstą przyczyną krwawień z dróg rodnych zwłaszcza u kobiet w okresie okołomenopauzalnym, nieco rzadziej po menopauzie. W prawidłowym cyklu miesiączkowym po wystąpieniu owulacji wzrasta poziom hormonów produkowanych przez ciałko żółte, co powoduje zakończenie fazy proliferacji błony śluzowej i stanowi początek fazy wydzielniczej. Faza ta jest fizjologicznym ograniczeniem procesu rozrostu i jeżeli nie nastąpi zapłodnienie, występuje prawidłowe krwawienie i cały cykl rozpoczyna się od początku (5). U pacjentek ze zwiększonym poziomem hormonów estrogenowych zarówno względnym, jak i bezwzględnym oraz gdy taki stan utrzymuje się dłużej, dochodzi do rozrostu błony śluzowej trzonu macicy. Zdarza się tak, jeśli z jakichkolwiek przyczyn nie wystąpi jajeczkowanie. Błona śluzowa trzonu macicy nie przechodzi wówczas w następną fazę cyklu. Po przekroczeniu granicy wydolności układu naczyniowego dochodzi do jej obumierania i krwawienia z dróg rodnych zbliżonego do miesiączki. Krwawienie tego typu jest zwykle bardziej obfite i trwa dłużej niż fizjologiczna miesiączka. Jeżeli przyczyny, które spowodowały wystąpienie cyklu bezowulacyjnego, ustąpią, nie dochodzi do trwałych zmian w błonie śluzowej trzonu macicy, a w kolejnych cyklach procesy proliferacji i wydzielania odbywają się już prawidłowo. Liczne badania dowodzą, że większość raków błony śluzowej macicy poprzedzone są jej rozrostem. Stwierdzono także, że im bardziej nasilone są zmiany rozrostowe, tym większe jest prawdopodobieństwo rozwoju raka endometrium. We wszystkich rodzajach rozrostów błony śluzowej trzonu macicy stwierdza się w badaniu ultrasonograficznym jej pogrubienie (6). Częstym miejscem występowania ognisk rozrostu endometrium są także polipy endometrialne, nierzadko stwierdzane przypadkowo w rutynowo wykonywanym przezpochwowym USG. Polipy mogą wywodzić się zarówno z błony śluzowej trzonu macicy, jak i kanału szyjki macicy. Polipy są zwykle widoczne jako hiperechogenne zmiany znajdujące się w różnych częściach macicy (6). Od początku badań nad rozrostami endometrium zainteresowania i obserwacje badaczy skupiały się na związku tych stanów z ryzykiem transformacji nowotworowej. Pojęcie rozrostu i możliwości powstania na jego podłożu raka błony śluzowej trzonu macicy po raz pierwszy opisał Cullen w 1900 roku. Podział Światowej Organizacji Zdrowia zaproponowany przez Sculliego, Normana i Norrisai powszechnie używany po dziś dzień wyróżnia cztery grupy rozrostów:

1. rozrost prosty – bez atypii,

2. rozrost złożony – bez atypii,

3. rozrost prosty atypowy,

4. rozrost złożony atypowy.

Rozrost prosty stanowi naturalną odpowiedź prawidłowo funkcjonującej błony śluzowej macicy na nadmierny bodziec estrogenowy. Jego charakterystyczną cechą jest proliferacja gruczołów i podścieliska z niewielkim przesunięciem stosunku gruczołów do podścieliska na korzyść gruczołów. W porównaniu do endometrium proliferacyjnego cewy gruczołowe układają się w sposób bardziej przypadkowy i często są torbielowato rozdęte, mitozy są nieliczne, a nabłonek nie wykazuje cech polimorfizmu. W rozroście złożonym stwierdza się większe zaburzenia architektoniki błony śluzowej: gruczoły są stłoczone, a podścielisko skąpe, ale polimorfizm i atypia komórek są niewielkie. Rozrost atypowy endometrium występuje najczęściej w formie rozrostu złożonego. Cechą charakterystyczną jest duży polimorfizm (atypia) komórek nabłonkowych, większe stłoczenie gruczołów. Jądra komórkowe są w większości przypadków większe od cytoplazmy, wykazują nieregularny kształt, wzmożoną barwliwość i zawierają wyraźne jąderka. Układ komórek w cewach gruczołowych jest chaotyczny, występuje duża różnorodność wielkości i kształtu komórek, pojawiają się liczne figury mitotyczne. Mimo uproszczenia i licznych poprawek, klasyfikacja rozrostów WHO, ISGO i FIGO z 1994 roku nie jest satysfakcjonująca. Jej główną wadą jest niska powtarzalność rozpoznań histopatologicznych. Połączenie rozrostów atypowych i gruczolakoraka endometrium zwiększa powtarzalność i zgodność rozpoznań wśród histopatologów. Klasyfikacja zaproponowana w 2000 roku przez Muttera i jego grupę i w 2003 roku przyjęta przez Światową Organizację Zdrowia jako alternatywna dla klasyfikacji WHO, dzieli zmiany endometrium na trzy grupy:

– łagodny rozrost błony śluzowej macicy (ang. endometrial hyperplasia),

– endometrialna śródnabłonkowa neoplasia (ang. endometrial interepithelial neoplasia),

– rak endometrium (ang. endometrial cancer).

Endometrialną śródnabłonkową neoplazję (EIN) rozpoznaje się przez analogię do CIN w szyjce macicy, VIN w sromie, VAIN w pochwie, PIN w prostacie, PanIN w trzustce i traktuje jako stan przedrakowy. EIN jest klonalną proliferacją zmienionych architektonicznie i cytologicznie gruczołów, które mają skłonność do przemiany złośliwej w raka trzonu macicy typu endometrialnego. Przemiana w EIN wymaga odpowiednich czynników hormonalnych i kumulacji dodatkowych genetycznych uszkodzeń w przynajmniej jednej latentnej komórce przednowotworowej, której monoklonalny rozrost powoduje powstanie grup ciasno upakowanych i cytologicznie zmienionych gruczołów, znanych jako EIN. Szacuje się, że u 39% pacjentek ze zmianami o charakterze endometrialnej śródnabłonkowej neoplazji rak rozwinie się w ciągu jednego roku, a całkowite ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego jest u tych chorych 45 razy wyższe niż w przypadku zmian łagodnych. Dlatego zmiany te powinny być wcześnie rozpoznawane i odpowiednio leczone (7-10).

Rozrosty endometrium są jedną z najczęstszych przyczyn krwawień z żeńskich narządów płciowych i to właśnie krwawienie zmusza pacjentkę do wizyty u ginekologa. Wykrycie zmian nowotworowych w miednicy mniejszej we wczesnym etapie ich rozwoju jest jednym z najważniejszych czynników prognostycznych u chorych na raka trzonu macicy. Klasyczna ultrasonografia już od ponad dwudziestu lat jest jedną z najczęściej wykorzystywanych metod wstępnej diagnostyki zmian w trzonie macicy. Ultrasonografia jest podstawowym i najprostszym sposobem obrazowania zmian patologicznych błony śluzowej macicy. W trakcie badania ultrasonograficznego głowicą przezpochwową oceniana jest grubość błony śluzowej macicy, jej echostruktura oraz granice między błoną śluzową a błoną mięśniową. Należy również zaobserwować kształt jamy macicy, obecność echa środkowego oraz ewentualny płyn w jamie macicy. Echogeniczność zmian w macicy jest porównywalna do prawidłowej błony mięśniowej trzonu, która jest określana mianem normoechogenicznej. Zmiany ciemniejsze są określane jako hipoechogenne, a zmiany jaśniejsze opisuje się jako ogniska hiperechogenne. Endometrium u pacjentek miesiączkujących jest otoczone hiperechogeniczną warstwą, którą są najprawdopodobniej drobne naczynia położone między błoną śluzową a błoną mięśniową trzonu macicy. U kobiet po menopauzie endometrium w obrazie ultrasonograficznym to najczęściej cienka, regularna w obrysie linia o wysokiej echogeniczności. Niekiedy w jamie macicy można stwierdzić niewielką ilość płynu, który nie jest objawem patologii. Pomiary błony śluzowej macicy wskazują, że grubość jednej warstwy endometrium w prawidłowej macicy najczęściej nie przekracza 4-5 mm. Weryfikacji histopatologicznej powinny być poddawane pacjentki w wieku pomenopauzalnym, u których stwierdza się endometrium o grubości powyżej 8-10 mm. Mogą u nich częściej występować zmiany rozrostowe i rak błony śluzowej trzonu macicy. W badaniu zmian rozrostowych duże znaczenie ma wykrywanie angiogenezy. Jest to złożony i wieloetapowy proces związany z przebudową macierzy zewnątrzkomórkowej, migracją i proliferacją śródbłonków oraz różnicowaniem mikronaczyń. U pacjentek po menopauzie powstawanie nowych naczyń w narządzie płciowym często współistnieje z rozrostami nowotworowymi. Spektrum przepływów dopplerowskich w guzie złośliwym wykazuje z reguły wzrost przepływu późnorozkurczowego oraz spadek indeksów oporu i pulsacji (6). W diagnostyce patologii błony śluzowej macicy duże znaczenie mają techniki endoskopowe. Histeroskopia to technika endoskopowa, która w ostatnich latach wykonała milowy krok w diagnostyce nieprawidłowych krwawień z dróg rodnych i podejrzeniu patologii endometrium stwierdzanym w rutynowym badaniu ultrasonograficznym. Techniki te pozwalają na precyzyjne rozpoznawanie na podstawie oceny histopatologicznej materiału pobranego w sposób celowany pod kontrolą wzroku. W wielu ośrodkach jeszcze podstawową metodą pobierania materiału do oceny histopatologicznej pozostaje diagnostyczna abrazja kanału szyjki i jamy macicy. Tak zwane „ślepe” łyżeczkowanie macicy obarczone jest dużym błędem, ze względu na możliwość ominięcia z przyczyn technicznych fragmentów błony śluzowej okolic ujść macicznych jajowodów, rzadziej dna macicy. Należy zauważyć, że początek rozrostu i wczesne postacie raka endometrium znajdują się często w tych właśnie obszarach. Dokładność pozyskania materiału tą metodą jest związana bezpośrednio ze starannością wykonania zabiegu, doświadczeniem lekarza oraz zaawansowaniem procesu chorobowego. Histeroskopia przy użyciu najnowszych urządzeń po pierwsze może być już wykonana w warunkach ambulatoryjnych, a po drugie jest bardzo wartościową metodą precyzyjnego weryfikowania miejsc, z których należy pobrać materiał do oceny histopatologicznej. Histeroskopowe uwidocznienie jamy macicy wraz z wyściełającym ją endometrium, wykrycie i określenie obszarów patologicznych oraz celowane pobranie wycinka sprawiają, że ta technika endoskopowa wykazuje największą wartość diagnostyczną w odniesieniu do rozrostów endometrium (9-11). Wśród sposobów leczenia zmian rozrostowych endometrium należy wymienić postępowanie zachowawcze – leczenie hormonalne oraz leczenie zabiegowe, które może mieć charakter pośredni polegający na destrukcji endometrium lub może być radykalne, polegające na wycięciu macicy (14, 15).

Celem leczenia zachowawczego – terapii hormonalnej stosowanej głównie u pacjentek w wieku rozrodczym, jest doprowadzenie do prawidłowych przemian endometrium potwierdzonych obrazem histopatologicznym. U kobiet niemiesiączkujących, po menopauzie, należy doprowadzić do atrofii endometrium. Podstawowym preparatem terapeutycznym jest progesteron i jego pochodne (15). Operacyjne leczenie pośrednie rozrostów endometrium może zostać wdrożone tylko i wyłącznie u pacjentek z rozrostem endometrium bez atypii, również przeciwwskazane jest w raku endometrium. Leczenie operacyjne pośrednie zastosować można również u pacjentek, u których terapia zachowawcza była nieskuteczna lub też u pacjentek z nawracającymi krwawieniami, oczywiście po wykluczeniu raka. Pośrednie leczenie operacyjne rozrostów endometrium polega na jego destrukcji, przy zastosowaniu metod niepozwalających na uzyskanie w czasie zabiegu materiału do oceny histopatologicznej, dlatego też przed zabiegiem destrukcji endometrium należy dokonać weryfikacji histopatologicznej materiału uzyskanego z jamy macicy. Metody destrukcji błony śluzowej macicy znane są już od ponad 20 lat i są wynikiem postępu i doświadczeń prowadzonych z użyciem histeroskopii (15). Wycięcie macicy jest najbardziej radykalnym sposobem leczenia rozrostów błony śluzowej trzonu macicy, może ono zostać wykonane z dostępu brzusznego i pochwowego. Postępowanie operacyjne radykalne powinno być rozważone wspólnie z pacjentką po uwzględnieniu jej preferencji oraz po rozważeniu możliwości transformacji nowotworowej (15).

Rak szyjki macicy stanowi w Polsce od wielu lat poważny problem epidemiologiczny. Liczba zachorowań stopniowo obniża się, pozostaje jednak wciąż na zbyt wysokim poziomie. Rocznie rozpoznawanych jest około 3450 nowych przypadków raka szyjki macicy – problemem głównym przy tej liczbie zachorowań jest fakt, że pomimo prowadzonych od kilku lat, powszechnie dostępnych, cytologicznych badań profilaktycznych i coraz szerszego dostępu do badań diagnostycznych, nadal przeważająca część nowo rozpoznawanych przypadków to raki w wysokim stopniu zaawansowania. Wpływa to niekorzystnie na efekty leczenia, gdyż, podobnie jak w przypadku innych nowotworów, u chorych na raka szyjki macicy stopień klinicznego zaawansowania procesu nowotworowego jest głównym czynnikiem determinującym szanse na wyleczenie – im wyższe jest zaawansowanie nowotworu w momencie rozpoznania, tym prawdopodobieństwo wyleczenia jest mniejsze (16).

Wśród licznych znanych czynników zwiększonego ryzyka rozwoju raka szyjki macicy wyodrębniono te, których udział w nowotworzeniu w szyjce macicy ma największe udowodnione znaczenie (poniżej pozycje 1-4) oraz te, których rola jest prawdopodobna, a ich znaczenie wzbudza kontrowersje wśród badaczy (poniżej pozycje od 5 do 11).

1) przewlekła infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego (ang. human papilloma virus – HPV),