© Borgis - Medycyna Rodzinna 4/2006, s. 92-95
Tomasz Drewa1, 2, *Zbigniew Wolski1
Apoptoza – znaczenie w łagodnym rozroście gruczołu krokowego
THE SIGNIFICANCE OF APOPTOSIS PROCCESS IN BENIGN PROSTATE HYPERPLASIA
1Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet M. Kopernika w Toruniu
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Wolski
2Zakład Inżynierii Tkankowej, Katedra Biologii Medycznej, Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet M. Kopernika w Toruniu
p.o. Kierownik Zakładu: dr med. Tomasz Drewa, FEBU
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Gerard Drewa
Summary
The process of apoptosis which can take place in every cell is controled by genetic program. The programmed cell death occurs in physiological condition and also in many pathologies. This paper is a presentation on programmed prostate cell death and pathology of BPH. This review had focused on apoptosis significance in BPH patient treatment and prevention of prostate cancer. The influence of antagonists of alfa-adrenoreceptors and inhibitors of 5alfa-reductase on programmed cell induction in stroma and epithelium was presented. The first observations of longterm treatment using antagonists of alfa-adrenergic receptors drugs was analysed in term of chemoprevention. Authors try to expect advantages coming soon from this knowledge and trends which will in the future.
Apoptoza w komórkach nabłonkowych prawidłowego stercza
Apoptoza (gr. apoptosis) – termin wprowadzony w 1971 roku przez J.F. Kerr oraz A.H. Wyllie i A.A. Curne, oznacza opadanie lub spadanie, porównywane z opadaniem liści z drzew lub płatków z kwiatów pod koniec okresu wegetacji roślin (1, 2). Apoptoza jest procesem przebiegającym w wyniku aktywacji białek zaprogramowanej śmierci komórki (PCD – Programmed Cell Death). Apoptoza zachodzi przy udziale określonych reakcji biochemicznych. Zaprogramowana smiercią komórki nazywana bywa rówież „altruistyczną, samobójczą” lub „czynną śmierć komórki”. Apoptoza przebiega zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i patologicznych. Śmierć komórki jak i proliferacja jest niezbędna do utrzymania homeostazy organizmu. W odróżnieniu od programowanej genetycznie śmierci komórki, występuje również zjawisko nekrozy, a więc śmierci komórki pod wpływem masywnych czynników uszkadzających, co powoduje utratę równowagii osmotycznej w komórce (3, 4).
Różnice morfologiczne między apoptozą i nekrozą związane są z kształtem komórki – w pierwszym przypadku komórka jest obkurczona, a w drugim napęczniała. W nekrozie występuje liza komórki, błony i organella komórkowe ulegają uszkodzeniu, po czym następuje wyciek enzymów komórkowych na zewnątrz. Komórka nekrotyczna zostaje sfagocytowana. Fagocytozie komórki nekrotycznej towarzyszy reakcja zapalna. W przypadku komórki apoptotycznej organella komórkowe nie zostają uszkodzone, a chromatyna pofragmentowana. Tworzą się ciałka apoptotyczne, które zostają sfagocytowane przez komórki sąsiednie bez wytworzenia stanu zapalnego (5).
Apoptoza odgrywa główną rolę w homeostazie organizmu zarówno w trakcie procesów rozwojowych (embriogeneza, morfogeneza), jak i degeneracyjnych (6). Funkcjonowanie dorosłego organizmu zależy od genetycznie zaprogramowanej śmierci różnych komórek. Zjawisko apoptozy występuje zarówno w czasie atrofii narządów hormonozależnych, jak i podczas normalnego obrotu komórek w każdym narządzie. Dzięki apoptozie usuwane są niepotrzebne i potencjalnie niebezpieczne komórki, m.in. autoreaktywne limfocyty, komórki zainfekowane przez wirusy, a także komórki nowotworowe (7, 8).
Nabłonek wydzielniczy gruczołu krokowego rośnie i dojrzewa pod wpływem androgenów, szczególnie 5-alfa-dihydrotestosteronu, który stymuluje mitozę oraz hamuje zaprogramowaną śmierć komórek stercza. Inhibitory 5-alfa-reduktazy indukują apoptozę w komórkach nabłonka gruczołu krokowego szczura poprzez obniżenie poziomu dihydrotestosteronu (9). Również inne hormony wpływają na regulację apoptozy w nabłonku stercza, przykładem może być prolaktyna, która jest fizjologicznym czynnikiem hamującym apoptozę (10). W komórkach nabłonkowych gruczołu krokowego w badaniach immunohistochemicznych wykazano obecność białka Fas (CD95) oraz innych białek receptorowych z rodziny czynnika martwicy nowotworu, które zapoczątkowują szlaki sygnałowe w komórce prowadzące do apoptozy. Stwierdzono również obecność białek BCL-2 i BAX, które są białkami regulującymi proces zaprogramowanej śmierci komórki (11). Działanie androgenów na komórki podstawne nabłonka wydzielniczego stercza jest związane ze stopniem ekspresji białka antyapoptotycznego BCL-2 (12).
Znaczenie apoptozy w etiologii łagodnego rozrostu stercza
Łagodny rozrost gruczołu krokowego może wynikać ze wzmożonej proliferacji komórek podstawnych i z zahamowanej częstości występowania zaprogramowanej śmierci komórki (13).
Patomechanizm rozwoju przerostu łagodnego stercza wiąże się z mniejszą częstością występowania zaprogramowanej śmierci komórki w kanalikach stercza (14). U podstaw tego zjawiska znajduje się nadekspresja białka BCL-2, które hamuje zaprogramowaną śmierć komórki w gruczole krokowym. Zaburzenia w łagodnym rozroście stercza mogą dotyczyć nieprawidłowej proliferacji komórek warstwy podstawnej, na co wskazywałaby nadekspresja białka BCL-2 w tych komórkach i brak zjawiska apoptozy po blokadzie receptorów androgenowych (15). W nabłonku przerośniętego stercza występują wzmożone procesy proliferacji, zaś mniejsza liczba komórek apoptotycznych w warstwie podstawnej i wydzielniczej nabłonka stercza. Zjawisko apoptozy w gruczole prawidłowym niż w przerośniętym może mieć związek ze wzmożoną ekspresją białka TGF-beta-1 w komórkach przerośniętego gruczołu (16). Indukcja apoptozy poprzez pobudzenie szlaku sygnałowego przez białko TGF-beta-1 w komórkach zrębu stercza leży u podstaw terapeutycznego wpływu blokady receptorów alfa-1-adrenergicznych w leczeniu objawów z dolnego odcinka dróg moczowych (LUTS, lower urinary tract symptomes) w przebiegu łagodnego rozrostu stercza (BPH, benign prostate hyperplasia) (17). Komórki nabłonkowe stercza ulegają apoptozie również pod wpływem finasterydu, co powoduje zmniejszenie masy gruczołu krokowego (18). Insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) hamuje proces apoptozy w komórkach mięśniowych zrębu stercza poprzez receptor tego czynnika wzrostu, zaś jednocześnie promuje proliferację komórek zrębu charakterystyczną dla łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (18). Mechanizm ten obejmuje również komórki nabłonkowe stercza (20). Wzrost objętości gruczołu krokowego w łagodnym rozroście stercza jest związany przede wszystkim z proliferacją komórek zrębu przy znacznie obniżonym indexie apoptotycznym (13). Indeks apoptotyczny jest wyższy w rozroście guzkowym stercza, niż w raku gruczołu krokowego (21). Tkanka gruczołowa w łagodnym rozroście stercza nie podlega apoptozie w przypadku pozbawienia jej testosteronu. Odmiennie zachowują się komórki raka stercza oraz komórki w prawidłowym gruczole krokowym (15). Przypuszcza się, iż zjawisko apoptozy podlega innej regulacji w komórkach stercza u chorych z łagodnym rozrostem niż w komórkach raka stercza.
Szlak indukcji apoptozy Fas/ FasL opisany w limfocytach funkcjonuje również w komórkach nabłonka gruczołu krokowego (22). Za indukcję apoptozy komórek nabłonka wydzielniczego w sterczu myszy jest odpowiedzialna rozpuszczalna forma FasL produkowana przy udziale enzymu matrilizyny. Matrilizyna jest metaloproteinazą hydrolizująca białko Fas do jego aktywnej formy rozpuszczalnej. U myszy nie posiadających tego enzymu jest znacznie zahamowany proces apoptozy w komórkach stercza (23).
Znaczenie apoptozy w leczeniu łagodnego rozrostu stercza
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Clark S., Clark P.G.H., 1995.: Historic Apoptosis. Nature, 378, 230. 2. Wyllie A.H., 1997.: Apoptosis represents a stereotyped sequence of structural changs. Brit. Med. Bull, 53(3), 451-465. 3. Ellis H.M., Horvitz H.R., 1986. Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans. Cell, 44, 817-829. 4. McKenna S.L., et al. 1998.: Molecular Mechanisms of Programmed Cell Death. w: Advances in Biochemical Engineering Biotechnology: Apoptosis, red. Al-Rubeai M. Springer – Verlag. Berlin Heidelberg, 3-27. 5. Steller H.: Mechanism and Genes of Cellular Suside. 1995 Science, 267, 1445-1449. 6. Thompson C.B., 1996. A fate worse than death. Nature, 382, 492-493. 7. Golstein P., 1998.: Cell death in us and others. Science, 281, 1283. 8. Drewa T., i wsp.: Programmed cell death in the pathogenesis of human diseases. Pol Merkuriusz Lek. 2002 Apr; 12(70): 336-41. 9. Sun Z.Y., et al.: The mechanism of epristeride against benign prostatic hyperplasia. Eur. J. Pharmacol., 1999, 371(203): 227-33. 10. Ahonen T.J., et al.: Prolaktin is a survival factor for androgen-deprived rat dorsal and lateral prostate epithelium in organ culture. Endocrinol, 1999, 140(11), 5412-21. 11. Lee S.H., et al.: Immunochistochemical analysis of Fas ligand expression in normal human tissues. APMIS, 1999, 107(11): 1013-9. 12. Colombel M., et al.: Zonal variation of apoptosis and proliferation in the normal prostate and in benign prostatic hyperplasia. Br. J. Urol., 1998, 82(3): 380-5. 13. Claus S., et al.: Cell kinetic in epithelium and stroma of benign prostatic hyperplasia. J. Urol., 1997, 158(1): 217-21. 14. Xia S.J., et al.: Apoptosis and hormonal milieu in ductal system of normal prostate and benign prostatic hyperplasia. Asian. J. Androl., 2001 Jun; 3(2): 131-4. 15. Cardillo M., et al.: Resistance to apoptosis and up regulation of Bcl-2 in benign prostatic hyperplasia after androgen deprivation. J. Urol., 1997, 158(1): 212-6. 16. Kyprianou N., et al.: Apoptotic versus proliferative activities in human benign prostatic hyperplasia. Hum. Pathol., 1996, 27(7): 668-75. 17. Chon J.K., et al.: Alpha 1-adrenoceptor antagonists terazosin and doxazosin induce prostate apoptosis without affecting cell proliferation in patients with benign prostatic hyperplasia. J. Urol., 1999, 161(6): 2002-8. 18. Rittmaster R.S., et al.: Evidence for atrophy and apoptosis in the prostates of men given finasteride. J. Clin. Endrocrinol. Metab., 1996, 81(2): 814-9. 19. Grant E.S., et al.: The insulin-like growth type I receptor stimulates growth and suppresses apoptosis in prostatic stromal cells. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83(9): 3252-7. 20. Trojan J., et al.: Immunogenoterapia raka gruczołu krokowego. Urol. Pol. 2003, 56(2), 7-10. 21. Taboga S.R.: Apoptosis as a mediator of hyperplastic recovery in human prostate lesions: cytochemical and immunocytochemical evaluation. Cytobios., 1999, 99(390): 19-26. 22. Wolski Z., et al.: Ocena ekspresji białka błonowego Fas (CD95, Apo-1) w hodowli pierwotnej komórek nabłonka stercza u chorych z łagodnym rozrostem i rakiem przy użyciu cytometru przepływowego. Urol Pol, 2003, 56(2), 23-27. 23. Powell W.C., et al.: The metalloproteinase matrilysin proteolytically generates active soluble fas ligand and potentiates epithelial cell apoptosis. Curr. Biol., 1999, 9(24): 1441-7. 24. Kyprianou N., et al.: Induction of prostate apoptosis by doxazosin in benign prostatic hyperplasia. J. Urol., 1998 Jun; 159(6): 1810-5. 25. Turkeri L.N., et al.: Apoptotic regression of prostatic tissue induced by short-term doxazosin treatment in benign prostatic hyperplasia. Arch. Esp. Urol., 2001 Mar; 54(2): 191-6. 26. Boesch S.T., et al.: Effects of alpha1-adrenoceptor antagonists on cultured prostatic smooth muscle cells. Prostate Suppl. 2000; 9: 34-41. 27. Kyprianou N, Jacobs S.C.: Induction of apoptosis in the prostate by alpha1-adrenoceptor antagonists: a novel effect of „old” drugs. Curr. Urol. Rep., 2000 Aug;1(2): 89-96. 28. Kyprianou N., et al.: Effects of alpha(1)-adrenoceptor (alpha(1)-AR) antagonists on cell proliferation and apoptosis in the prostate: therapeutic implications in prostatic disease. Prostate Suppl. 2000; 9:42-6. 29. Glassman D.T., et al.: Combined effect of terazosin and finasteride on apoptosis, cell proliferation, and transforming growth factor-beta expression in benign prostatic hyperplasia. Prostate. 2001 Jan 1; 46(1): 45-51. 30. Erdogru T., et al.: Apoptotic and proliferative index after Alpha-1-adrenoceptor antagonist and/or finasteride treatment in benign prostatic hyperplasia. Urol Int. 2002; 69(4): 287-92. 31. Anglin I.E., et al.: Induction of prostate apoptosis by alpha1-adrenoceptor antagonists: mechanistic significance of the quinazoline component. Prostate Cancer Prostatic Dis., 2002; 5(2): 88-95. 32. Crescioli C., et al.: Inhibition of spontaneous and androgen-induced prostate growth by a nonhypercalcemic calcitriol analog. Endocrinology. 2003 Jul; 144(7): 3046-57. 33. Kyprianou N.: Doxazosin and terazosin suppress prostate growth by inducing apoptosis: clinical significance. J Urol. 2003 Apr; 169(4): 1520-5. 34. Lujan M., et al.: Prostate apoptosis after doxazosin treatment in the spontaneous hypertensive rat model. BJU Int. 2004 Feb; 93(3): 410-4. 35. Tahmatzopoulos A., Kyprianou N.: Apoptotic impact of alpha1-blockers on prostate cancer growth: a myth or an inviting reality? Prostate. 2004 Apr 1; 59(1): 91-100. 36. Zhao H., et al.: Molecular targets of doxazosin in human prostatic stromal cells. Prostate. 2004 Sep 17; (Epub ahead of print).
