© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2013, s. 627-633
Agnieszka Jatczak-Gaca, *Jan Styczyński, Andrzej Kołtan, Robert Dębski, Monika Pogorzała, Mariusz Wysocki
Analiza czynników prognostycznych w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci leczonych w regionie kujawsko-pomorskim w latach 1976-2010
Analysis of risk factors in children treated for acute lymphoblastic leukemia in bydgosko-kujawski region in 1976-2010
Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
Kierownik Katedry: prof. dr hab. Mariusz Wysocki
Szpital Uniwersytecki nr 1 im. Jurasza, Bydgoszcz
Dyrektor Szpitala: mgr Jarosław Kozera
Streszczenie
Wstęp. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) jest najczęstszym nowotworem wieku dziecięcego, którego leczenie w postaci chemioterapii wielolekowej datuje się od lat sześćdziesiątych.
Cel. Analiza czynników prognostycznych mających wpływ na wyniki leczenia ALL u dzieci w regionie kujawsko-pomorskim w latach 1976-2010.
Materiał i metody. Analizą objęto 395 dzieci, które podzielono na 5 grup w zależności od okresu terapii i stosowanych protokołów leczenia. Przeprowadzono analizę czynników ryzyka niepowodzenia terapii.
Wyniki. W analizie jednowariantowej niekorzystne czynniki zmieniały się w czasie – niektóre traciły swoją wartość prognostyczną, natomiast inne nabierały nowego znaczenie. W grupie 1 i 2, jedynie wstępne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego miało niekorzystne znaczenie prognostyczne. W grupie 2 wiek 1-6 lat w momencie rozpoznania ALL był korzystnym czynnikiem rokowniczym. W grupie 3 niekorzystnym czynnikiem była zła odpowiedź na leczenie sterydami oceniana w 8 dniu terapii. W grupie 4a fenotyp T-komórkowy i splenomegalia, a w grupie 4b zajęcie węzłów chłonnych i mielogram M2/M3 w 15 dniu leczenia miały niekorzystne znaczenie rokownicze. Natomiast w grupie 5 znaczenie prognostyczne miał tylko jeden czynnik – obecność rearanżacji BCR-ABL.
Wnioski. Aktualnie najważniejszymi czynnikami prognostycznymi w ALL u dzieci są wiek, leukocytoza, immunofenotyp blastów, odpowiedź na leczenie oraz obecność rearanżacji BCR-ABL, które stały się podstawą stratyfikacji do grup ryzyka, a co za tym idzie intensyfikacją leczenia w grupach wysokiego ryzyka oraz kwalifikacji do przeszczepiania komórek krwiotwórczych.
Summary
Introduction. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most frequent pediatric malignancy. ALL has been treated with multi-agent chemotherapy from early sixtes.
Aim. Analysis of prognostic factor in treatment of childhood ALL in bydgosko-kujawski region in 1976-2010.
Material and methods. A total number of 395 children with ALL were included into the study. With respect to time period and therapy protocol, the patients were divided into 5 groups. Risk factor analysis was performed in each group.
Results. Prognostic factor in childhood ALL have been changing over time: some of them have lost their significance, while new factors have appeared. The following factors had adverse prognostic impact on survival: central nervous system involvement in groups 1 and 2; poor response to steroids at 8 day of therapy in group 3; T-cell immunophenotype and splenomegaly in group 4a; lymph node involvement and M2/M3 marrow at 15 day of therapy in group 4b; and BCR-ABL rearrangement in group 5, while age 1-6 years at diagnosis was the only positive prognostic factor in group 2.
Conclusions. In recent protocols immunophenotype, initial white blood cell count, BCR-ABL rearrangement, and response to therapy are independent prognostic factor. These factors are used for stratification to treatment groups, and stem cell transplantation.
Wstęp
Najczęstszym nowotworem wieku rozwojowego są białaczki, które stanowią 30% wszystkich nowotworów wieku dziecięcego (1-3). W Polsce stwierdza się ok. 350 nowych zachorowań rocznie (4). Najczęstszą postacią jest ostra białaczka limfoblastyczna (ALL), stanowiąca 80% zachorowań. Strategia leczenia tej choroby uzależniona jest od występowania różnych czynników prognostycznych, których znajomość jest niezbędna, aby uzyskać jak najlepsze wyniki w leczeniu tej heterogennej choroby. Wraz z postępem medycyny i zdobywaniem nowej wiedzy znaczenie niektórych z nich traciło ważność, natomiast poznanie innych okazało się punktem zwrotnym w leczeniu ALL. Czynniki ryzyka zależne od pacjenta to wiek, płeć i rasa (5-7). Czynniki związane z występowaniem choroby to początkowa liczba leukocytów, immunofenotyp blastów białaczkowych, występujące anomalie chromosomowe i ogniska pozaszpikowe (5-12). Natomiast czynniki ryzyka choroby związane z leczeniem, obejmują wczesną odpowiedź na leczenie po 7 dniach sterydoterapii, odpowiedź szpiku w 15 i 33 dniu terapii oraz obecność choroby resztkowej (MRD) (5, 13-17).
Cel pracy
Celem pracy była analiza czynników prognostycznych mających wpływ na wyniki leczenia ALL u dzieci w regionie kujawsko-pomorskim w latach 1976-2010.
Materiał i metody
Analizą objęto 395 dzieci leczonych w województwie kujawsko-pomorskim w latach 1976-2010 roku. Diagnostykę i terapię prowadzono w Katedrze i Klinice Pediatrii, Hematologii i Onkologii w Bydgoszczy. Obserwację zakończono 31 grudnia 2010 roku. Z analizy wykluczono 22 pacjentów z białaczką B-komórkową, którzy byli leczeni wg protokołów dla B-ALL/NHL. Pięcioro pacjentów na życzenie rodziców zostało przekazanych do innych ośrodków hematologicznych po ustaleniu rozpoznania. W zależności od stosowanych protokołów podzielono ich na 5 grup (tab. 1). Rozpoznanie choroby stawiano na podstawie obrazu morfologicznego szpiku kostnego i komórek krwi obwodowej, badań cytochemicznych i badania płynu mózgowo-rdzeniowego. Od 1989 roku rozpoczęto badanie immunofenotypu limfoblastów. Cytomorfologię limfoblastów oceniono zgodnie z kryteriami określonymi przez klasyfikację FAB. Od roku 1996 w celu wykrycia aberracji chromosomalnych stosowano metody genetyki molekularnej RT-PCR oraz FISH.
Tabela 1. Podział pacjentów na grupy w zależności od protokołów i okresu leczenia.
| Grupa | Lata leczenia | Program | Liczba pacjentów |
| 1 | 1976-1983 | MEMPHIS V-VII | 56 |
| 2 | 1983-1988 | BFM | 33 |
| 3 | 1988-1995 | NOPHO-86 | 81 |
4a
4b | 1995-2002 | BFM-90
NEW YORK I i II | 96
19 |
| 5 | 2002-2010 | ALL-IC-2002 | 108 |
W analizowanej grupie brano pod uwagę następujące czynniki ryzyka: wiek i płeć dziecka, wstępne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i śródpiersia, węzłów chłonnych, kości, hepatomegalię i splenomegalię ≥ 4 cm, indeks ryzyka wg grupy BFM, początkową liczbę leukocytów powyżej 20 G/L, początkowe stężenie hemoglobiny poniżej 8,0 g/dl, odpowiedź na steroidoterapię w 8 dniu terapii. Ponadto u pacjentów leczonych od 1990 roku oceniano morfologiczny typ limfoblastów w FAB, typ immunologiczny limfoblastów, mielogram w 14/15 i 28/33 dniu leczenia, a od 1996 roku obecność rearanżacji BCR-ABL, TEL-AML1, MLL-AF4, obecność hipodiploidii i hiperdiploidii.
W grupie 1 brano pod uwagę wiek, płeć dziecka, początkową liczbę leukocytów, początkowe stężenie hemoglobiny, lokalizację pozaszpikową choroby (wątroba, śledziona, OUN, guz śródpiersia, węzły chłonne). W 2 grupie badanej dodatkowo brano pod uwagę odpowiedź na steroidoterapię w 8 dniu leczenia. W 3 grupie dodatkowymi czynnikami prognostycznymi poddanymi analizie była ocena mielogramu w 14 i 28 dniu leczenia. W grupie 4 oceniano mielogram w 15 i 33 dniu leczenia i dodatkowo, oprócz wymienionych powyżej, obecność hipodiploidii oraz rearanżacji BCR-ABL, a także klasyfikację FAB oraz immunofenotyp białaczki. Wśród pacjentów grupy 5, oprócz wymienionych powyżej czynników prognostycznych brano pod uwagę także hiperdiploidię, obecność rearanżacji TEL-AML1, MLL-AF4.
Analiza statystyczna
Średni czas przeżycia wolnego od zdarzeń określono metodą Kaplana-Meiera z 95% przedziałem ufności. Prawdopodobieństwo czasu wolnego od zdarzeń (ang. probability of event-free-survival – pEFS), prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia (ang. probability of overall survival – pOS) oraz prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od wznowy (ang. probability of relapse-free-survival – pRFS) wyznaczono metodą Kaplana-Meiera, a różnice pEFS, pOS, pRFS pomiędzy grupami określono testem log-rank. Ocenę potencjalnych czynników prognostycznych otrzymanych metodą Kaplana-Meiera przeprowadzono, stosując model regresji Coxa w analizie jednowariantowej. Czynniki o wartości prognostycznej p < 0,1 włączono w analizie wielowariantowej w modelu Coxa. Dodatkowo sprawdzono, czy żaden wykluczony czynnik nie poprawia wyników ostatecznego modelu. W analizie jedno- i wielowariantowej ryzyko niepowodzenia przedstawiono jako współczynnik ryzyka (ang. Odds Ratio – OR) z 95% przedziałem ufności.
Wyniki
W każdej grupie analizowano pEFS, pOS i pRFS (tab. 2) oraz oddzielnie oceniono czynniki ryzyka zgonu (tab. 3), niekorzystnego zdarzenia (tab. 4) i ryzyko wznowy (tab. 5).
Tabela 2. Wyniki leczenia.
| Grupa | 5-letni pEFS | 5-letni pRFS | 5-letni pOS |
Grupa 1
Grupa 2
Grupa 3
Grupa 4a
Grupa 4b
Grupa 5 | 0,074 ± 0,034
0,532 ± 0,088
0,519 ± 0,056
0,688 ± 0,047
0,684 ± 0,107
0,766 ± 0,045 | 0,112 ± 0,049
0,610 ± 0,092
0,662 ± 0,069
0,806 ± 0,044
0,719 ± 0,107
0,814 ± 0,045 | 0,196 ± 0,053
0,545 ± 0,087
0,580 ± 0,055
0,779 ± 0,043
0,737 ± 0,101
0,862 ± 0,042 |
Tabela 3. Analiza wielowariantowa czynników ryzyka zgonu.
| Grupa/lata | Czynnik ryzyka | Parametr | OR | p |
| 1/1976-1983 | Brak parametrów, które osiągnęły znamienność statystyczną | – | – | – |
| 2/1983-1988 | Zajęcie OUN | Brak
Zajęcie | OR = 1
OR = 10 (1,7-64) | p = 0,010 |
| Wiek | ≥ 1 i < 6
< 1 i ≥ 6 | OR = 1
OR = 3,8 (1,1-13) | p = 0,033 |
| 3/1988-1995 | Odpowiedź na steroidoterapię | Wrażliwy
Oporny | OR = 1
OR = 3,1 (1,6-6,2) | p = 0,001 |
| 4a/1995-2002 | Grupa ryzyka | SR/IR
HR | OR = 1
OR = 4,7 (2,21-14) | p < 0,001 |
| Hepatomegalia | < 4 cm
≥ 4 cm | OR = 1
OR = 3,0 (1,7-12) | p = 0,002 |
| Mielogram w 33 dniu | M1
M2 | OR = 1
OR = 10 (1,03-96) | p = 0,047 |
| 4b/1995-2002 | Brak parametrów, które uzyskały znamienność statystyczną | – | – | – |
| 5/2002-2010 | Rearanżacja BCR-ABL | Nieobecna
Obecna | OR = 1
OR = 7,2 (1,4-37) | p = 0,020 |
OUN – ośrodkowy układ nerwowy, BCR-ABL – gen fuzyjny nieprawidłowości aktywności kinazy tyrozynowej, OR – iloraz szans, SR – grupa standardowego ryzyka, IR – grupa pośredniego ryzyka, HR – grupa wysokiego ryzyka
pEFS – prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od zdarzeń, pRFS – prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od wznowy, pOS – prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia
Grupa 1
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Greaves MF: Speculations on the cause of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1988; 2: 120-125.
2. Jemal A, Siegel R, Ward E et al.: Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007; 57: 43-66.
3. Kaatsch P: Epidemiology of childhood cancer. Cancer Treat Rev 2010; 36: 277-285.
4. Kowalczyk JR, Balwierz W: Incidence of childhood cancers in Poland in 1995-1999. Med Sci Monit 2002; 8: 587-590.
5. Schrappe M: Prognostic factors in childhood acute lymphoblastic leukemia. Indian J Pediatr 2003; 70: 817-824.
6. Donadieu J, Auclerc MF, Baruchel A et al.: Prognostic study of continuous variables (white blood cell count, peripheral blast cell count, haemoglobin level, platelet count and age) in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Analysis of a population of 1545 children treated by the French Acute Lymphoblastic Leukaemia Group (FRALLE). Br J Cancer 2000; 83: 1617-1622.
7. Chessells JM, Richards SM, Bailey CC et al.: Gender and treatment outcome in childhood lymphoblastic leukaemia: report from the MRC UKALL trials. Br J Haematol 1995; 89: 364-372.
8. Shuster J, Falletta J, Pullen D et al.: Prognostic factors in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood 1990; 75: 166-173.
9. Pui C-H, Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006; 354: 166-178.
10. Armstrong SA, Look AT: Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 6306-6315.
11. Lazic J, Tosic N, Dokmanovic L et al.: Clinical features of the most common fusion genes in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Oncol 2010; 27: 449-453.
12. Sirvent N, Suciu S, Bertrand Y et al.: Overt testicular disease (OTD) at diagnosis is not associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the EORTC CLG Study 58881. Pediatr Blood Cancer 2007; 49: 344-348.
13. Riehm H, Reiter A, Schrappe M et al.: Corticosteroid-dependent reduction of leukocyte count in blood as a prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia in childhood (therapy study ALL-BFM 83). Klin Padiatr 1987; 199: 151-160.
14. Cario G, Fetz A, Bretscher C et al.: Initial leukemic gene expression profiles of patients with poor in vivo prednisone response are similar to those of blasts persisting under prednisone treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia. Ann Hematol 2008; 87: 709-716.
15. Cario G, Stanulla M, Fine BM et al.: Distinct gene expression profiles determine molecular treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2005; 105: 821-826.
16. Luo XQ, Ke ZY, Huang LB et al.: High-risk childhood acute lymphoblastic leukemia in China: factors influencing the treatment and outcome. Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 191-195.
17. Lauten M, Stanulla M, Zimmermann M et al.: Clinical outcome of patients with childhood acute lymphoblastic leukaemia and an initial leukaemic blood blast count of less than 1000 per microliter. Klin Padiatr 2001; 213: 169-174.
18. Moricke A, Zimmermann M, Reiter A et al.: Prognostic impact of age in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90, and 95. Klin Padiatr 2005; 217: 310-320.
19. Ishii E, Okamura J, Tsuchida M et al.: Infant leukemia in Japan: Clinical and biological analysis of 48 cases. Med Pediatr Oncol 1991; 19: 28-32.
20. Chen S-H, Yang C-P, Hung I-J et al.: Clinical features, molecular diagnosis, and treatment outcome of infants with leukemia in Taiwan. Pediatr Blood Cancer 2010; 55: 1264-1271.
21. Pui CH, Pei D, Sandlund JT et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010; 24: 371-382.
22. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 2000; 95: 3310-3322.
23. Moricke A, Zimmermann M, Reiter A et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 2010; 24: 265-284.
24. Gaynon PS, Angiolillo AL, Carroll WL et al.: Long-term results of the children’s cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: A Children’s Oncology Group Report 2009; 24: 285-297.
25. Kwiecińska K, Balwierz W, Moryl-Bujakowska A et al.: Long-term observations of children with acute lymphoblastic leukemia and high leukocytosis treated according to modified “New York” protocols (1987-2003). Przegl Lek 2010; 67: 350-354.
26. Pui CH, Behm FG, Singh B et al.: Heterogeneity of presenting features and their relation to treatment outcome in 120 children with T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 1990; 75: 174-179.
27. Arico M, Valsecchi MG, Camitta B et al.: Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2000; 342: 998-1006.
28. Moricke A, Reiter A, Zimmermann M et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 2008; 111: 4477-4489.
29. Ratei R, Basso G, Dworzak M et al.: Monitoring treatment response of childhood precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia in the AIEOP-BFM-ALL 2000 protocol with multiparameter flow cytometry: predictive impact of early blast reduction on the remission status after induction. Leukemia 2009; 23: 528-534.
30. Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN et al.: Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children’s Cancer Group (CCG). Blood 2007; 109: 926-935
31. Cui L, Li Z, Wu M et al.: Combined analysis of minimal residual disease at two time points and its value for risk stratification in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 2010; 34: 1314-1319.
32. Szczepański T, Harrison CJ, Dongen van JJ: Genetic aberrations in paediatric acute leukaemias and implications for management of patients. Lancet Oncol 2010; 11: 880-889.
33. Fronkova E, Mejstrikova E, Avigad S et al.: Minimal residual disease (MRD) analysis in the non-MRD-based ALL IC-BFM 2002 protocol for childhood ALL: is it possible to avoid MRD testing? Leukemia 2008; 22: 989-997.
