© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2013, s. 646-650
*Anna Adamowicz-Salach
Sferocytoza wrodzona u dzieci – badania diagnostyczne i postępowanie terapeutyczne
Hereditary spherocytosin in children – diagnosis and treatment
Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Michał Matysiak
Streszczenie
Wrodzone niedokrwistości hemolityczne stanowią grupę kilkudziesięciu chorób, które charakteryzuje skrócony czas przeżycia krwinek czerwonych. W obrazie klinicznym stwierdza się niedokrwistość o różnym stopniu nasilenia, żółtaczkę i powiększenie śledziony. Jedną z nich jest sferocytoza wrodzona.
Celem pracy było wykazanie klinicznego zastosowania nowych metod diagnostycznych, oraz wskazanie ich przydatności, którą pełnią w ustaleniu prawidłowej diagnozy. Przebadano 150 dzieci z podejrzeniem sferocytozy wrodzonej, u wszystkich obserwowana była żółtaczka i niedokrwistość o różnym stopniu nasilenia, powiększenie śledziony. Jako badanie przesiewowe zastosowano test EMA, czyli cytometryczną analizę białek błon erytrocytów. Zmniejszenie wiązania o 25-30% w stosunku do kontroli pozwalało na rozpoznanie sferocytozy wrodzonej. U 15 niemowląt z znaczną niedokrwistością i sferocytozą wrodzoną zastosowano leczniczo erytropoetynę w dawce 500IU rHu-Epo/kg m.c na tydzień
Sferocytozę wrodzoną rozpoznano u 79 dzieci (52,7%), średnia fluorescencja krwinek czerwonych z barwnikiem EMA była obniżona do 70,47%. U 15 niemowląt (62,6%) wynik testu EMA pozwalał na rozpoznanie sferocytozy wrodzonej. Wszystkie niemowlęta leczone były erytropoetyną i uzyskały poprawę wskaźników czerwonokrwinkowych, średnia ilość dawek wynosiła 22,4.
Z uwagi na to, że przebieg kliniczny sferocytozy wrodzonej bywa mało charakterystyczny, co jest szczególnie ważne w odniesieniu do pacjentów w okresie niemowlęcym, zdarzają się przypadki błędnego rozpoznania i kwalifikowania do splenektomii. W pracy przedstawiłam zastosowanie testu EMA w rozpoznawaniu sferocytozy wrodzonej, a także stosowanie u niemowląt erytropoetyny w celu uniknięcia konieczności transfuzji koncentratów krwinek czerwonych
Summary
Congenital hemolytic anemia are group of diseases characterized by shortening of the survival time of red blood cells. In clinical picture various degrees of anemia, jaundice and splenectomy are observed. One of them is hereditary spherocytosis.
The main aim was to demonstrate the clinical application of new diagnostic methods, and to prove their usefulness in determining the correct diagnosis. The study group consisted 150 children with jaundice, various degrees of anemia and splenomegaly. These disturbances could have been caused by the most frequent hemolytic anemia, namely congenital spherocytosis. The screening flow cytometry EMA test was performed. In spherocytosis the reduction in fluorescence is between 25% and 30%. In 15 infants who developed severe anemia erythropoietin treatment (500IU/kg/week) was instituted.
Congenital spherocytosis was rocognaized in 79 children (52.7%), a reduction in the fluorescence of red cells with the EMA dye to 70.87%. In this group was 15 infants. During erythropoietin treatment these infants received an average dose of 22 injection and maintained clinically acceptable levels of red cells.
Given that clinical course of sherocytosis may often be not characteristic, which is especially evident for infants, there are still cases of qualification for splenectomy. This review presented the laboratory tests and erythropoietin therapy in order to avoid the need for transfusion.
Wstęp
Sferocytoza wrodzona jest niedokrwistością hemolityczną, która często występuje w populacji północnoeuropejskiej, jej rozpowszechnienie określa się na 1:2000 (1, 2). Po raz pierwszy została opisana w 1871 roku przez belgijskich lekarzy Vanlaira i Masiusa. Przedstawili oni chorą z niedokrwistością, żółtaczką, powiększeniem śledziony i okresowymi bólami brzucha. Podobne objawy występowały u jej siostry i matki. Chorobę nazwali microcythemią. Następnie na początku XX wieku Chauffard stwierdził, że nieprawidłowe krwinki czerwone, które pojawiają się w tej chorobie, posiadają zmniejszoną oporność osmotyczną (1-3).
Kliniczny przebieg sferocytozy wrodzonej w okresie rozwojowym jest zmienny, dotyczy to szczególnie okresu niemowlęcego, w którym pojawia się niejednokrotnie głęboka niedokrwistość i hiperbilirubinemia. W przypadku ponad 60% noworodków znaczna żółtaczka jest wynikiem sferocytozy wrodzonej. Stopień nasilenia objawów choroby jest różny, począwszy od bardzo niewielkich, w jej łagodnej postaci, przez umiarkowane, do ciężkich, z uzależnieniem od transfuzji koncentratów krwi (1, 2, 4, 5).
W 75% przypadków choroba występuje rodzinnie. U dorosłych, w obrębie jednej i tej samej rodziny, obserwuje się czasami różnorodne objawy kliniczne. Jest to związane z występowaniem dodatkowych zaburzeń genetycznych. Obecność genu UGT1A1 nasila metabolizm bilirubiny i powoduje wystąpienie zespołu Gilberta. U chorych na sferocytozę powoduje dodatkowo wzrost stężenia bilirubiny i zwiększoną skłonność do kamicy pęcherzyka żółciowego (1-3, 5).
Patofizjologia
Sferocytoza wrodzona jest spowodowana anomaliami w budowie białek błony komórkowej i cytoszkieletu erytrocytów. Niedobór pojedynczego białka często wywołuje niedobór białka lub białek z nim powiązanych (1, 2, 5, 6). Błona krwinki czerwonej składa się z podwójnej błony lipidowej, białek integralnych i białek cytoszkieletu. Dotychczas poznano ponad 700 białek znajdujących się w krwinkach czerwonych, z czego około 130 to białka błonowe. W ich skład wchodzi kompleks białka prążka 3, kompleks tetramerów spektryny, kompleks białek wiążących oligomery spektryny oraz kompleks białek Rh. Główną rolę w utrzymaniu trwałości krwinek czerwonych pełni wielobiałkowy kompleks białek strukturalnych. Podstawowym składnikiem cytoszkieletu jest spektryna z podjednostkami α i β, ankiryna, białko prążka 4.2 i białko prążka 4.1 oraz aktyna. W skład białek integralnych wchodzą glikoforyny A, B i C z nośnikami błonowych receptorów i antygenów oraz transbłonowe białko prążka 3. Spektryna jest tetrametrycznym białkiem, które w swej środkowej części poprzez ankirynę łączy się z białkiem prążka 3. Natomiast w częściach dystalnych spektryna łączy się z glikoforyną C przy udziale białka prążka 4.1 i p55. Białka kompleksu Rh – polipeptydy Rh i glikoproteiny powiązane z Rh (RhAG), poprzez ankirynę również łączą się ze spektryną (1-5, 7).
Spektryny α i β są skręcone wzajemnie wzdłuż długich osi i tworzą dimery, które następnie na zasadzie interakcji głowa-głowa łączą się w tetramery. Utworzona w ten sposób siatka jest podstawą cytoszkieletu, którego najważniejszym zadaniem jest utrzymanie elastycznego i trwałego rusztowania błony komórkowej. Białko prążka 3 ma podwójną funkcję. Jego domena zewnątrzkomórkowa pełni rolę transportera anionów (Cl–/HCO3–), natomiast wewnętrzna, cytoplazmatyczna jest miejscem zakotwiczenia białka prążka 4.2, a poprzez ankirynę z występującym w formie tetramerów szkieletem zbudowanym ze spektryn α i β. W konsekwencji cytoszkielet zawiesza się w błonie komórkowej erytrocyta.
Wśród białek błonowych rozróżnia się interakcje pionowe i poziome. W interakcji pionowej bierze udział białko prążka 3, RhAG, białko prążka 4.2, ankiryna i spektryna β. Interakcja pozioma zachodzi między łańcuchami spektryny α i β, między spektryną β i białkiem prążka 4.1 oraz między białkiem 4.1 i aktyną (2, 7). W wyniku mutacji genetycznych dochodzi do zmian ilościowych lub jakościowych białek cytoszkieletu. Zaburzenia interakcji pionowych wywołują sferocytozę wrodzoną.
Sferocytoza wrodzona jest chorobą heterogenną, spowodowaną przez różne mechanizmy dziedziczenia, co wiąże się z różnymi anomaliami białek błonowych. W sferocytozie zmniejsza się wytrzymałość, elastyczność i integralność błony krwinek czerwonych, dochodzi do odszczepienia cytoszkieletu od leżącej nad nim dwubłony lipidowej, lipidy błonowe ulegają uwolnieniu, zmniejsza się pole powierzchni krwinek czerwonych, które przyjmują postać mikrosferocytów (2, 5-7).
Sferocytoza wrodzona w ponad 75% przypadków dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. U pozostałych 25% chorych dziedziczenie jest autosomalne recesywne lub mają miejsce mutacje spontaniczne de novo (1-3, 5, 8, 9). Najczęściej są opisywane mutacje genu ankiryny (ANK1). Manifestują się one niedoborem ankiryny i spektryny. Już w erytroblastach, wskutek niedoboru ankiryny, powstaje zbyt mało wiązań dla spektryny, a część wytworzonej spektryny ulega degradacji. W przypadku spektryny mutacje najczęściej dotyczą genu kodującego łańcuchy β (SPTB). Mutacje w obrębie genów kodujących łańcuchy α spektryny (SPTA1) dziedziczone są autosomalnie recesywnie. Wywołują one rzadziej chorobę, ponieważ spektryna α wytwarzana jest w 3-4-krotnym nadmiarze. Mutacje genu białka prążka 3 (EPB3) dziedziczone są głównie w sposób dominujący i występują u około 20-30% chorych ze sferocytozą wrodzoną. Niedoborowi białka prążka 3 towarzyszy często wtórnie niedobór białka prążka 4.2. Izolowany niedobór białka 4.2 występuje u 5% chorych na sferocytozę wrodzoną i dziedziczony jest w sposób autosomalny recesywny (2, 7).
Rozpoznania sferocytozy wrodzonej dziedziczonej w sposób autosomalny dominujący zwykle nie jest trudne. Choroba ma charakter rodzinny. W badaniu fizykalnym stwierdza się występowanie zażółcenia powłok i powiększenie śledziony. U chorego występuje niedokrwistość o różnym nasileniu, wzrost MCHC (średnie stężenie hemoglobiny w erytrocytach), wzrost RDW (wskaźnik zmienności objętości erytrocytów). W rozmazie krwi obwodowej znaleźć można mikrosferocyty. Liczba retikulocytów zwiększa się. Stężenie bilirubiny we krwi jest podwyższone (1-4, 10).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis/the British Committee for Standards In Haematology – update 2011. Br J Haematol 2012; 156: 37-49.
2. Gallager PG, Lux SE: Disorders of the erytrocyte membrane. [In:] Orkin SH, Natham DG, Ginsburg D et al.: Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. W.B. Saunders, wyd. 7, Philadelphia 2009: 560-684.
3. Matysiak M, Adamowicz-Salach A: Wrodzone niedokrwistości hemolityczne. Acta Haemat Pol 2009; 40(2): 455-462.
4. Adamowicz-Salach A, Romiszewska M, Siwicka A: Dziecko z żółtaczką w izbie przyjęć. Ped po Dyplomie 2012; 16(5): 76-80.
5. An XU, Mohandas N: Disorders of red cell membrane. Br J Haematol 2008; 141: 367-375.
6. Mohandas N, Gallagher G: Red blood cell membrane past, present and future. Blood 2008; 112: 3930-3948.
7. King M-J: Diagnosis of red cell membrane disorders. CME Bulletin Haematology 2000; 3: 39-41.
8. Maciąg M, Płochocka D, Mendek-Czajkowska E et al.: Molecular and haematological studies of four families with hereditary spherocytosis resulting from band 3 deficiency. Acta Haematol 2006; 622(116): 142-145.
9. Maciąg M, Płochocka D, Adamowicz-Salach A, Burzyńska B: Novel beta-spectrin mutations in hereditary spherocytosis associated with decreased of mRNA. Br J Haematol 2009; 146: 326-332.
10. Mullier F, Lainey E, Fenneteau O et al.: Additional erythrocytic and reticulocytic parameters helpful for diagnosis of hereditary spherocytosis:result of a multicentre study. Ann Hematol 2011; 90: 759-768.
11. Delhommeau F, Cynober T, Schischmanoff PO et al.: Natural history of hereditary spherocytosis during the first year of life. Blood 2000; 95: 393-397.
12. Crisp RL, Solari L, Vota D et al.: A prospective study to assess the predictive value for hereditary spherocytosis using five laboratory tests (cryohemolisis test, eosin-5’-maleimide flow cytometry, osmotic fragility test, autohemolisis test, and SDS-PAGE) on 50 hereditary spherocytosis families in Argentina. Ann Hematol 2011; 90: 625-634.
13. King M-J, Smythe JS, Mushens R: Eosin-5-maleimide binding to band 3 and Rh-related proteins forms the basis of a screening test for hereditary spherocytosis. Br J Haematol 2004; 24: 106-113.
14. Żarlak W, Adamowicz-Salach A, Ciepiela O et al.: Ocena przydatności badań laboratoryjnych w diagnostyce sferocytozy wrodzonej. Diagn Lab 2012; 48: 25-31.
15. Streichman S, Gescheidt Y: Cryohemolysis for the detection of hereditary spherocytosis: correlation studies with osmotic fragility and autohemolisis. Am J Hematol 1998; 58: 206-221.
16. Iglauer A, Reinhardt D, Schröter W, Pekrun A: Cryohemolisis test as a diagnostic tool for hereditary spherocytosis. Ann Hematol 1999; 78: 555-557.
17. Bianchi P, Fermo E, Vercellati C et al.: Diagnostic power of laboratory tests for hereditary spherocytosis: a comparison study in 150 patients grouped according to molecular and clinical characteristics. Hematologica 2012; 97(4): 516-523.
18. Tchernia G, Delhommeau F, Perrota S et al.: Recombinant erythropoietin therapy as an alternative to blood transfusions in infants with hereditary spherocytosis. Hematol J 2000; 1: 146-152.
19. Rawa K, Adamowicz-Salach A, Matysiak M et al.: Coexistence of Gilbert syndrome with hereditary haemolytic anaemias. J Clin Pathol 2012; 65(7): 663-665.
20. Buesing KL, Kiernan C, Pastor AC et al.: Partial splenectomy for hereditary spherocytosis: a multi-institution review. J Pediatr Surg 2011; 46(1): 178-183.
21. Review in guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen; prepared on behalf of the British Committee for Standards in Haematology by a Working Party of the Haemato-Oncology Task Force. Br J Haematol 2011; 155: 308-317.
22. Adamowicz-Salach A: Kliniczne zastosowanie i ocena nowych metod diagnostycznych w rozpoznawaniu wybranych wrodzonych niedokrwistości hemolitycznych wieku dziecięcego. Rozprawa habilitacyjna, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2009.
23. Ciepiela O, Kotuła I, Górska E et al.: Delay in the measurement of eosin-5’-maleimide(EMA) binding does affect the test result for diagnosis hereditary spherocytosis. Clin Chem Lab Med 2013; 51(4): 817-823.
24. Szmydki-Baran A, Adamowicz-Salach A, Gołębiowska-Staroszczyk S et al.: Ocena wpływu długości przechowywania próbki krwi na wynik testu EMA. Doniesienie wstępne. Pediatr Pol 2009; 84(5): 423-425.
25. Adamowicz-Salach A, Zdebska E, Matysiak M et al.: Zastosowanie rekombinowanej erytropoetyny w leczeniu ciężkiej niedokrwistości u niemowląt z wrodzoną sferocytozą – doniesienie wstępne. Pediatr Pol 2006; 81(7): 483-487.
