© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2014, s. 81-84
*Krzysztof Dziewanowski, Radosław Drozd, Elżbieta Krzysztolik
Monitorowanie leków immunosupresyjnych u chorych po przeszczepieniu nerki – potrzeba czy konieczność?
Monitoring levels of immunosupressive medications – is it just a recommendation or a necessity?
Centre for Nephrology and Transplantation, Regional Hospital, Szczecin
Head of Centre: Krzysztof Dziewanowski, MD, PhD
Streszczenie
Wstęp. Burzliwy rozwój transplantacji narządów, który nastąpił zwłaszcza w ostatnich dziesięcioleciach, był między innymi możliwy dzięki coraz to bardziej urozmaiconej i celowanej immunosupresji. Ogromnym postępem w tej dziedzinie było wprowadzenie do leczenia inhibitorów kalcyneuryny, inhibitorów m-TOR, przeciwciał mono i poliklonalnych oraz leków zawierających w swojej budowie kwas mykofenolowy. Jednakże stosowanie tych leków (w różnych skojarzeniach i dawkach) nie jest pozbawione szeregu działań niepożądanych. Dlatego też chorzy po transplantacjach narządów unaczynionych podlegają systematycznej i wnikliwej kontroli klinicznej, jak również są indywidualizowane i monitorowane dawki i stężenia we krwi stosowanych leków. W chwili obecnej powszechnie przyjmuje się, że takie postępowanie jest standardem jeśli chodzi o inhibitory kalcyneuruny czy inhibitory m-TOR, natomiast trwa dyskusja wśród transplantologów co do potrzeby oceniania we krwi poziomów mykofenolatu mofetilu czy mykofenolatu sodu.
Cel pracy. Celem pracy było w oparciu o dotychczasowe doniesienia z piśmiennictwa oraz własne badania kliniczne ocena przydatności oznaczania poziomów we krwi mykofenolatu mofetilu u chorych po przeszczepieniu nerek.
Materiał i metody. Oceniano metodą immunoenzymatyczną (EMIT) pole pod krzywą (AUC) wyliczane każdorazowo z trzech kolejnych próbek krwi u 21 chorych (23 oznaczenia).
Wyniki i wnioski. Otrzymane wyniki w kilku przypadkach odbiegały dość znacznie od zalecanej normy (30-60 mg h/L), co było powodem skoregowania dawki stosowanego leku. Wydaje się, że zwłaszcza u wybranych chorych po przeszczepieniu nerki oznaczanie poziomów MMF powinno być pomocne w optymalizacji dawki tego leku i przez to może przyczynić się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów ubocznych, a także ewentualnych reakcji odrzuceniowych.
Podsumowanie. Coraz więcej danych z piśmiennictwa oraz nasze własne obserwacje przemawiają za tym, iż oznaczanie, zwłaszcza we wczesnym okresie pooperacyjnym, poziomów we krwi mykofenolatu mofetilu (a w przyszłości prawdopodobnie również mykofenolatu sodu) będzie stardardem naszego postępowania diagnostycznego u chorych po transplantacjach narządów unaczynionych. Stoimy na stanowisku, iż dalsze badania i obserwacje kliniczne w pełni potwierdzą powyższą tezę.
Summary
Introduction. Enormous development of organ transplantation which took place in recent years was made possible also due to development of more diverse and targeted immunosupression. Huge progress in this area was achieved due to inroduction of calcineurin inhibitors, m-TOR inhibitors, mono- and polyclonal antibodies, and drugs containind mycophenolic acid. Nonetheless, administration of these drugs, in dfferent combinations and doses, can lead to numerous side effects. Therefore, patients after transplantation of vascular organs require regular and thorough clinical follow-up, as well as individually tailored dose of immunospuressive drugs and and monitoring its blood concentration. Currently such strategy it is commonly accepted for calcineurin inhibitors and m-TOR inhibitors, but a discusssion among transplantologists takes place about necessity of monitoring blood levels of mofetil mycophenolate or natrium mycophenolate.
Aim. The aim of this paper is to assess usefulness of monitoring blood levels of mofetil mycophenolate (MMF) in patients after kidney transplantation , based on published literature and our own clinical studies.
Material and methods. Immunoenzymatic method (EMIT) was used to calculate area under curve (AUC) for each of three consecutive blood samples in 21 patients (23 results).
Results. In several cases, achieved results were far outside the recommended limits (30-60 mg h/l), which resulted in necessity to correct drug dose. Therefore it seems that, in selected cases, monitoring MMF levels can be useful in selection of optimal drug dose and can lead to lower risk of side effects and possible rejection reactions.
Conclusions. Literature data and our own observations support the thesis that monitoring blood levels of mofetil mycofenolate (and possibly in the future also natrium mycofenolate), especially in the early post-operation period, will be the standard of care in patients after vascular organ transplantation.
Introduction
Calcineurin inhibitors, which have been commonly used in transplantology since 1980s, have brought about considerable progress in terms of survival, both of transplants and patients. However, using these and other immunosuppressive drugs one constantly has to seek the right balance between the need to protect the patient against rejection processes and the toxic effect of such drugs. In extreme cases, administration of drugs ends up with developing the “immunosuppressive disease”, which manifests itself in multisymptomatic adverse effects of the drugs, from arterial hypertension, through diabetes, the toxic effect on bone marrow, increased susceptibility to cancer and infections, to acute or chronic nephrotoxic effect. Therefore, the need for monitoring blood levels of common immunosuppressive drugs is commonly recommended and accepted in contemporary nephrology. This applies both to calcineurin inhibitors (Ciclosporin, Tacrolimus, Advagraf) and mTOR inhibitors (Sirolimus, Everolimus). The use of monoclonal (OKT3) and polyclonal (ATG, Thymoglobulin) antibodies must be accompanied by controlling leucocytosis, and, better still, the level of CD3 lymphocytes (a decrease in these cells count should not be lower than 50-100 per 1 mm3 of blood) (1-8).
Clinical therapists have been discussing the need for routine monitoring of the levels of mycophenolate mophetil (MMF) and even mycophenolate sodium (MPS). Therefore, we would like to present our preliminary experiments regarding the issue.
High individual diversity of calcineurin inhibitors in patients has made it necessary to monitor their blood levels following organ transplantations. Most transplantation centres determine what is referred to as C0 level, which is the concentration of a drug 12 hours after its administration. Determination of C2 (a drug level 2 hours after administration) is less common as its results are less reliable. Determination of the blood level profile of these drugs in order to calculate the area under the curve (AUC) has not caught on because of some practical issues and because of the cost of the procedure. The CyA level can be determined both in plasma and in whole blood. The methods employed include high performance liquid chromatography (HPLC), enzyme multiplied immunoassay technique (EMIT) and fluorescence polarization immunoassay (FPIA). Levels of tacrolimus are usually determined by MEIA (microparticle enzyme immunoassay) which involves determination of monoclonal antibodies in autoanalysers. The recommended drug levels in blood depend on the length of the post-transplant period and on the research methodology. For example, C0 of CyA should be 250-450 ng/mL soon after the transplantation, and decrease to 150 ng/mL after several months (as determined by FPIA). Similarly, C2 – initially, it should be 1.5-2 μg/mL, and later – 0.8-1.0 μg/mL. The recommended level of tacrolimus (C0) with the starting dose of 0.15 mg/kg/day should range from 10 to 20 ng/mL during the initial post-transplant period, and decrease to 5-7 ng/mL several months later.
AUC is calculated by adding up the blood levels of the drug in a series of samples taken within several hours of administering the drug. However, it has been emphasised that the absolute values of the original drug levels in blood are significantly different from those of generic formulations (9-11).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Sabatini S, Ferguson RM, Helderman JH et al.: Drug substitution in transplantation: a National Kidney Foundation white paper. Am J Kidney Dis 1999; 33: 389-393.
2. Bodziak K, Hrick D: Minimizing the side effects of immunosuppression in kidney transplant recipients. Transplantation 2003; 8: 160-165.
3. KDIGO Clinical Practice Guideline for Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (suppl. 3): 19-20.
4. Durlik M, Rowiński W: Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych. Fundacja Zjednoczeni dla Transplantacji. Warszawa, grudzień 2012.
5. Gil JS, Tonelli M, Mix C et al.: The effect of maintenance immunosuppression medication on the change in kidney allograft function. Kidney Int 2004; 65: 692-694.
6. Kanmaz T, Knechtle S: Novel agents or strategies for immunosuppression after renal transplantation. Transplantation 2003; 8: 172-175.
7. Perico N, Ruggenenti P, Gotti E et al.: In renal transplantation blood cyclosporine levels soon after surgery act as major determinant of rejection: insight from M.Y.S.S. trial. Kidney Int 2004; 65: 1084-1090.
8. Meier-Kriesche HU, Li S, Gruessner RW et al.: Immunosuppression: Evolution in practice and trends. 1994-2004. Am J Transplant 2006; 6(2): 1111-1131.
9. Doyle I, Zikri AM, Bennett WE et al.: Area under the curve (AUC) bioequivalence (BE) of mycophenolate mofetil (MMF): CellCept vs generic. Abstract presented at the American Society of Nephrology. Renal Week 2010, Denver 16-21.11.2010.
10. Kunicki PK, Pawiński T: Równoważność biologiczna preparatów generycznych leków immunosupresyjnych – różnice farmakokinetyczne i konsekwencje dla terapii monitorowej stężenia leku. Nefrol Dial Pol 2012; 4: 181-186.
11. Yang CW, Ahn HJ, Kim WY et al.: Cyclosporine withdrawal and mycophenolate mofetil treatment effects on the progression of chronic cyclosporine nephrotoxicity. Kidney Int 2002; 62(1): 20-30.
12. Figurski MJ, Nawrocki A, Pescovitz MD et al.: Development of a predictive limited sampling strategy for estimation of mycophenolic acid area under the concentration time curve in patients receiving concomitant sirolimus or cyclosporine. Ther Drug Monit 2008; 30: 445-455.
13. Mendez R, Gowna T, Yang HC et al.: A prospective, randomized trial of tacrolimus in combination with sirolimus or mycophenolate mofetil in kidney transplantation: Results at 1 year. Transplantation 2005; 80: 303-309.
14. Pawiński T: Terapeutyczne monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego w terapii immunosupresyjnej – zalecenia i wątpliwości. Reaktywacja 2010; 3: 3-15.
15. de Jonge H, Naesens M, Kuypers DR: New Insights into the Pharmacokinetic and Pharmacodynamics of the Calcineurin Inhibitors and Mycophenolic acid: possible consequences for therapeutic drug monitoring in solid organ transplantation. Ther Drug Monit 2009; 31: 416-435.
16. Kees MG, Steinke T, Moritz S et al.: Omeprazole Impairs the Absorption of Mycofenolate Mofetil but not of Mycofenolate Sodium in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol 2012 Aug; 52(8): 1265-1272 (epub 2011 Sep 8).
17. Sommerer C, Muller-Krebs S, Schaier M et al.: Pharmacokinetic and pharmacodynamics analysis of enteric-coated mycophenolate sodum: limited sampling strategies and clinical outcome in renal transplant patients. Br J Clin Pharmacol 2010; 69: 346-357.
18. Arens W, Bruer S, Choudhury S et al.: Enteric-Coated Mycophenolate sodum delivers bioequivalent MPA exposure compared with mycophenolate mofetil. Clin Transpl 2005; 19: 199-206.
19. Cooper M, Salvadori M, Budde K: Leczenie immunosupresyjne z użyciem powlekanych tabletek dojelitowych mycofenolatu sodu u pacjentów po przeszczepieniu nerki: skuteczność i dawkowanie. Transplantation Rev 2012; 26: 233-240.
20. Salvadori M, Bertoni E, Budde K et al.: Superior efficacy of enteric-coated mycophenolate vs mycophenolate mofetil in de novo transplant recipients: pooled analysis. Transplant Proc 2010; 42: 1325-1328.
