© Borgis - Nowa Medycyna 1/2014, s. 20-27
*Tomasz Tatara
Skuteczność kliniczna, farmakokinetyka oraz profil bezpieczeństwa rekombinowanego czynnika krzepnięcia IX u pacjentów z hemofilią B – przegląd systematyczny
Clinical efficacy, pharmacokinetics and safety profile of recombinant coagulation factor IX in patients with haemophilia B – a systematic review
Katedra i Zakład Zdrowia Publicznego, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa
Kierownik Zakładu: dr n. med. Wojciech Boratyński
Summary
Introduction. Haemophilia B is a congenital bleeding disorder caused by a decrease of the factor IX activity in plasma. The diagnosis is based on the measurement of clotting factor activity in plasma. Haemophilia can cause spontaneous bleeding into joints and muscles, excessive bleeding after injuries, accidents, tooth extractions, surgical procedures. The mainstay of treatment is to increase the activity of the blood coagulation factor to inhibit the active bleeding or its prevention.
Aim. Evaluation of clinical efficacy and safety profile rFIX in the prevention of bleeding in patients with haemophilia B. Comparison of pharmacokinetics parameters rFIX vs pdFIX.
Material and methods. Evaluation of clinical efficacy based on the results of primary studies and secondary evidence found in the context of a systematic review. The following literature databases were searched systematically: Medline, Embase, Cochrane Library and others.
Results. Prophylactic administration of rFIX reduces the number of spontaneous bleeding and haemarthroses. Recombinant FIX has a lower in vivo recovery (per 1 IU/kg of concentrate) compared to the same dose of pdFIX. The outcomes one of the comparison of the pharmacokinetics parameters were as follows: mean (± SD) in vivo recovery was 1.3 (± 0.4) IU/dl per 1 IU/kg for pdFIX vs 1.0 (± 0.3) IU/dl per 1 IU/kg for rFIX (P < 0.01) – Lissitchov 2013. Most of the reported mild or moderate adverse reactions rFIX (including rash, allergic reactions, fever and infections) were rare.
Conclusions. Based on the results of the analysis it can be concluded that rFIX shows good efficacy in the treatment of bleedings during prophylaxis/on demand treatment in patients with haemophilia B, with favorable safety profile. Due to differences in the pharmacokinetics parameters of rFIX and pdFIX in relation to the level of recovery, each time an analysis of the target rFIX/pdFIX dose is required.
WSTĘP
Hemofilia B (ICD 10: D67.0; ang. haemophilia B), syn. choroba Christmasa – to wrodzona skaza krwotoczna spowodowana zmniejszeniem aktywności czynnika IX (ang. Factor IX – FIX) w osoczu (1).
Rozpoznanie hemofilii B opiera się na pomiarze aktywności czynnika krzepnięcia w osoczu, przy czym stopień niedoboru związany jest z nasileniem krwawień. W zależności od stopnia aktywności niedoborowego czynnika w osoczu wyróżnia się 3 postacie hemofilii (1):
– ciężką – aktywność FIX < 0,01 j.m./ml (< 1% normy), samoistne krwawienia do stawów i mięśni; nadmierne krwawienia po urazach, wypadkach, ekstrakcjach zębów, zabiegach chirurgicznych,
– umiarkowaną – aktywność FIX umiarkowana 0,01-0,05 j.m./ml (1-5% normy), krwawienia do stawów i mięśni po niewielkich urazach; nadmierne krwawienia po urazach, wypadkach, ekstrakcjach zębów, zabiegach chirurgicznych,
– łagodną – aktywność FIX łagodna > 0,05-< 0,50 j.m./ml (> 5-50% normy), nadmierne krwawienia po urazach, wypadkach, ekstrakcjach zębów, zabiegach chirurgicznych.
Inhibitor, czyli krążący antykoagulant FIX (przeciwciało przeciwko FIX), pojawia się u części pacjentów jako poważne powikłanie leczenia standardowego (substytucyjnego) umiarkowanej i ciężkiej hemofilii (2, 3).
Epidemiologia
Częstość występowania hemofilii B w Polsce wynosi 1/100 tysięcy. Hemofilię B wykrywa się u 1 na 5 000 męskich noworodków (1). Według danych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii (IHiT, dane do lipca 2011 r.) w rejestrze osób ze zdiagnozowaną skazą krwotoczną znalazło się 4277 pacjentów, w tym 389 chorych na hemofilię B. Postać ciężka choroby stanowi 48,07% spośród wszystkich przypadków hemofilii B (4). Z danych Narodowego Centrum Krwi (NCK, dane do 2012 r.) wynika, że populacja osób < 18 r.ż. kwalifikująca się do leczenia krwawień koncentratami FIX to 130 dzieci z różną postacią hemofilii B oraz 19 dzieci z hemofilią B powikłaną obecnością inhibitora (5) (tab. 1).
Tabela 1. Liczba osób ze zdiagnozowaną hemofilią B w Polsce (dorośli i dzieci).
| Rodzaj skazy (hemofilia B) | Liczba chorych |
| IHiT* | NCK** |
| Ciężka | 184 | 70 |
| Umiarkowana | 83 | 30 |
| Łagodna | 119 | 30 |
| Powikłana inhibitorem | 3 | 19 |
| Hemofilia B (łącznie) | 389 | 130 |
*Dane Instytutu Hematologii i Transfuzjologii, 2011 r. (dorośli i dzieci)
**Dane Narodowego Centrum Krwi, do lipca 2012 r. (populacja osób < 18 r.ż.)
Według danych Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) liczba pacjentów z rozpoznaniem ICD-10: D67 (dziedziczny niedobór FIX) w Polsce to: 467 chorych w 2010 roku, 402 chorych w 2011 roku oraz 227 chorych w 2012 roku (dane do lipca 2012 r.) (6).
Leczenie
Podstawą leczenia hemofilii jest zwiększenie aktywności czynnika krzepnięcia w krwiobiegu w celu zahamowania aktywnego krwawienia lub jego prewencji. W profilaktyce i leczeniu krwawień w hemofilii B stosuje się: osoczopochodny koncentrat FIX (ang. Plasma-Derived Factor IX – pdFIX) wytwarzany z ludzkiego osocza, rekombinowany koncentrat FIX (ang. Recombinant Factor IX – rFIX) wytwarzany metodami inżynierii genetycznej, 1-deamino-8-D-argininowazopresynę (desmopresyna) oraz leki wspomagające: antyfibrynolityki i miejscowe środki hemostatyczne (1).
Koncentraty rFIX są wytwarzane przez komórki ssaków, do których wprowadzono gen odpowiedniego czynnika krzepnięcia. Uwalniany do podłoża hodowlanego rFIX oczyszcza się metodami chromatografii immunopowinowactwa i stabilizuje za pomocą odpowiednich związków białkowych lub cukrowych. Koncentraty rekombinowanych czynników krzepnięcia III generacji nie zawierają w podłożu hodowlanym żadnych białek pochodzenia ludzkiego ani zwierzęcego, a do ich stabilizacji nie używa się ludzkiej albuminy. Rekombinowane czynniki krzepnięcia także poddaje się w toku produkcji procedurom inaktywacji wirusów. Jak dotąd nie zanotowano żadnego przypadku przeniesienia cząstek zakaźnych przez koncentraty rFIX (1).
Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) FIX jest równoważna ilości FIX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. Dożylne wstrzyknięcie 1 j.m. FIX na 1 kg mc. powoduje wzrost aktywności FIX w osoczu biorcy przeciętnie o 1%. Do obliczenia należnej dawki FIX stosuje się wzór:
dawka (j.m.) = pożądane zwiększenie aktywności FIX w osoczu biorcy (%) x masa ciała (kg) (7).
Częstotliwość dawek wynika z czasu biologicznego półtrwania FIX, który wynosi około 24 h. Zależnie od sytuacji klinicznej wstrzyknięcia powtarza się co 12, 18 lub 24 h (7). Według IHiT u każdego pacjenta z ciężką hemofilią B należy dążyć do zastosowania pierwotnej profilaktyki krwawień. Dane z piśmiennictwa nie pozwalają na określenie optymalnych dawek FIX w ramach pierwotnej profilaktyki. Za najbardziej właściwe IHiT rekomenduje: w hemofilii B podawanie FIX w dawce 25-50 j.m./kg 2-3 razy w tygodniu (1).
Po wstrzyknięciu rFIX wzrost stężenia FIX w krwiobiegu biorcy jest mniejszy niż po podaniu czynnika osoczopochodnego. Chorzy na hemofilię B wymagają większych dawek rFIX niż pdFIX. Koncentrat rFIX należy do preparatów III generacji (1, 7).
Wśród koncentratów FIX stosowanych obecnie w Polsce w zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z hemofilią B można wyróżnić: Benefix – rFIX oraz Berinin, Betafact, Immunine, Mononine, Octanine – pdFIX. Produkty Benefix, Berinin, Immunine, Mononine, Octanine znajdują się na wykazie leków refundowanych (leki dostępne w ramach programu lekowego) i wydawane są bezpłatnie w ramach programu lekowego: „Zapobieganie krwawieniom u dzieci z hemofilią A i B” (8).
CEL PRACY
Ocena skuteczności klinicznej oraz profilu bezpieczeństwa rFIX w zapobieganiu krwawień u pacjentów z hemofilią B. Porównanie parametrów farmakokinetycznych rFIX vs pdFIX.
MATERIAŁ I METODY
Wyszukiwanie badań klinicznych dokonano w oparciu o szczegółowy protokół opracowany przed rozpoczęciem prac w ramach przeglądu systematycznego przeprowadzonego zgodnie z wytycznymi Cochrane Collaboration (9). Uwzględniono w nim kryteria włączenia badań do przeglądu, strategię wyszukiwania, sposób selekcji badań oraz planowaną metodykę przeprowadzenia analizy i syntezy danych.
Do analizy włączone zostały badania kliniczne spełniające kryteria dotyczące:
– populacji: pacjenci bez względu na wiek z wrodzoną hemofilią typu B,
– interwencji: rFIX,
– technologii alternatywnych (komparatorów): dowolne, w tym pdFIX,
– metodyki: systematyczne, niesystematyczne opracowania wtórne danych pierwotnych, badania kliniczne z randomizacją/bez randomizacji, badania kliniczne z zaślepieniem/bez zaślepienia, badania kliniczne z grupą kontrolną/badania jednoramienne,
– punktów końcowych:
• skuteczność: częstość/liczba krwawień, utrata krwi podczas zabiegu,
• parametry farmakokinetyczne: poziom odzysku = wzrost poziomu FIX w osoczu ludzkim po podaniu koncentratu rFIX/pdFIX, pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC0-?), czas półtrwania (T1/2), klirens = współczynnik oczyszczania (CL), czas przebywania w organizmie (MRT),
• bezpieczeństwo: działania niepożądane (DN), obecność przeciwciał, zgony,
– inne kryteria: badania opublikowane w postaci pełnych tekstów lub raportów z badań w językach angielskim, francuskim, niemieckim lub polskim, badania przeprowadzone u ludzi.
Przeszukano następujące źródła informacji medycznej w celu odnalezienia badań klinicznych pierwotnych/wtórnych (przeglądy, metaanalizy): Medline (przez PubMed), Embase, Biomed Central (przez PubMed), The Cochrane Library (Central), rejestry badań klinicznych (ClinicalTrials.gov), Centre for Reviews and Dissemination. Ostatniego przeszukania baz dokonano w dniach 6-7 stycznia 2014 roku.
W przypadku badań bez grup kontrolnych przeprowadzenie analizy statystycznej za pomocą parametrów względnych i bezwzględnych nie było możliwe. W badaniach z grupą kontrolną przedstawiano wyniki analizy statystycznej przeprowadzonej przez autorów badania (bazują one na danych pierwotnych i z tego względu stanowią bardziej wiarygodne źródło informacji). Parametry farmakokinetyczne przedstawiono jako średnie arytmetyczne + odchylenie standardowe (± SD) oraz w wartościach bezwzględnych (zakres). We wszystkich przypadkach analizowano dane dla najdłuższego dostępnego okresu obserwacji. Przeprowadzono ocenę heterogeniczności w odniesieniu do ciężkości choroby, wieku pacjentów, typu interwencji, dawki oraz okresu obserwacji. Analizowano również różnice pomiędzy badaniami pod względem wiarygodności metodycznej. Nie przeprowadzono metaanalizy, a wyniki każdego badania przedstawiono oddzielnie.
WYNIKI
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A et al.: Polskie zalecenia postępowania we wrodzonych skazach krwotocznych. Część I: Zasady postępowania w hemofilii A i B. Acta Haematol Pol 2008; 39(3): 537-564. 2. Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A et al.: Polskie zalecenia postępowania we wrodzonych skazach krwotocznych. Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem. Acta Haematol Pol 2008; 39(3): 565-579. 3. Klukowska A: Współczesne zasady leczenia hemofilii niepowikłanej inhibitorem. Acta Haematologica Polonica 2011; 42(3): 415-424. 4. Ministerstwo Zdrowia: Program Polityki Zdrowotnej: Narodowy Program Leczenia Chorych na Hemofilię i Pokrewne Skazy Krwotoczne na lata 2012-2018. MZ, 2011: 7-8. 5. Pismo Narodowego Centrum Krwi z dn. 23.07.2012, znak NCK-WPZ/1515/94-MZ/RJ/12, zawierające dane dotyczące liczebności populacji chorych na hemofilię do 18 r.ż. NCK 2012. 6. Pismo Narodowego Funduszu Zdrowia z dn. 23.07.2012, znak NFZ/CF/DGL/2012/075/0498/W/18369/ALA, zawierające dane dotyczące liczby pacjentów z rozpoznaniem D66 i D67. NFZ, 2012. 7. European Medicines Agency: Charakterystyka produktu leczniczego Benefix (nonacogum alfa). EMA, 2013: 2-4. 8. Załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 25 października 2013 r. Wykaz refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na dzień 1 listopada 2013 r. 9. Higgins JPT, Green S: Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011.
10. Lissitchkov T, Matysiak M, Zavilska K et al.: Head-to-head comparison of the pharmacokinetic profiles of a high-purity factor IX concentrate (AlphaNine) and a recombinant factor IX (BeneFIX) in patients with severe haemophilia B. Haemophilia 2013 Sep; 19(5): 674-678. 11. Björkman S: A commentary on the differences in pharmacokinetics between recombinant and plasma-derived factor IX and their implications for dosing. Haemophilia 2011; 17(2): 179-184. 12. Monahan PE, Liesner R, Sullivan ST et al.: Safety and efficacy of investigator-prescribed BeneFIX prophylaxis in children less than 6 years of age with severe haemophilia B. Haemophilia 2010; 16(3): 460-468. 13. Martorell M, Altisent C, Parra R: Recovery of recombinant factor IX determined in clinical practice. Haemophilia 2009; 15: 840-842. 14. Shapiro AD, Di Paola J, Cohen A et al.: The safety and efficacy of recombinant human blood coagulation factor IX in previously untreated patients with severe or moderately severe hemophilia B. Blood 2005; 105(2): 518-525. 15. Ewenstein BM, Joist JH, Shapiro AD et al.: Mononine Comparison Study Group. Pharmacokinetic analysis of plasma-derived and recombinant F IX concentrates in previously treated patients with moderate or severe hemophilia B. Transfusion 2002; 42(2): 190-197. 16. Chowdary P, Dasani H, Jones JA et al.: Recombinant factor IX (BeneFix) by adjusted continuous infusion: a study of stability, sterility and clinical experience. Haemophilia 2001 Mar; 7: 140-145. 17. Roth DA, Kessler CM, Pasi KJ et al.: Recombinant Factor IX Study Group. Human recombinant factor IX: safety and efficacy studies in hemophilia B patients previously treated with plasma-derived factor IX concentrates. Blood 2001; 98(13): 3600-3606. 18. White G, Shapiro A, Ragni M et al.: Clinical Evaluation of Recombinant Factor IX. Seminars in Hematology 1998; 35(2): 33-38. 19. World Federation of Hemophilia: Guidelines for the management of hemophilia 2nd edition. WFH, 2012: 1-76. 20. Collins PW, Chalmers E, Hart DP et al.: Diagnosis and treatment of factor VIII and IX inhibitors in congenital haemophilia: (4th edition). A United Kingdom Haemophilia Center Doctors’ Organisation. British Journal of Haematology 2013; 160: 1-153. 21. Australian Health Ministers’ Advisory Council: Evidence-based clinical practice guidelines for the use of recombinant and plasma-derived FVIII and FIX products. AHMNAC, 2006: 51-76. 22. Medical Advisory Committee of Haemophilia Foundation of New Zealand. Management of haemophilia. Treatment protocols. MACHFNZ, 2006: 8-26. 23. White GC, Rosendaal F, Aledort LM et al.: Definitions in Hemophilia: Recommendation of the Scientific Subcommittee on Factor VIII and Factor IX of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost 2001; 85: 560. 24. European Medicines Agency: European public assessment reports (EPAR) for human medicines. Benefix (nonacogum alfa). EMA, 2013: 4-25. http://www.ema.europa.eu/ema/ (dostęp: 10.01.2014). 25. Food and Drug Administration. Benefix coagulation factor IX (recombinant). FDA, 2006: 1-2. http://www.fda.gov/ (dostęp: 10.01.2014).
