Autonomiczny układ nerwowy (AUN) jest głównym regulatorem ogólnoustrojowej homeostazy, w tym homeostazy układu sercowo-naczyniowego. W czasie „odpoczynku i trawienia” (ang. rest and digest) przewagę regulacyjną zyskuje część przywspółczulna AUN, a w czasie „walki i ucieczki” (ang. fight and flight) – część współczulna. Aktywacja współczulna, związana z sytuacjami stresowymi, jest procesem krótkotrwałym, skutkującym szybko przemijającymi zmianami czynnościowymi. Natomiast długotrwała aktywacja współczulna jest zjawiskiem niekorzystnym, uczestniczącym w rozwoju wielu chorób, w tym chorób układu sercowo-naczyniowego. W niniejszym artykule zostaną omówione następujące zagadnienia: 1) związek między nadaktywnością współczulną i chorobami układu krążenia, 2) czynnościowa organizacja AUN i koncepcja fizjologicznej równowagi współczulno-przywspółczulnej oraz 3) mechanizmy przewlekłej aktywacji współczulnej w różnych stanach kardiologicznych.

Wielu chorobom układu sercowo-naczyniowego (np. nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca) (1, 2), niewydolności nerek (3), a także zaburzeniom metabolicznym (otyłość, cukrzyca, zespół kardiometaboliczy) (4) towarzyszy stan chronicznej nierównowagi współczulno-przywspółczulnej, który skutkuje przewlekłą nadaktywnością części współczulnej AUN. Najlepiej to zagadnienie zostało scharakteryzowane w przypadku nadciśnienia tętniczego (NT) i niewydolności serca (NS).

U chorych z NT spoczynkowa nadaktywność układu współczulnego przejawia się wzrostem stężenia noradrenaliny we krwi (2). Występuje ona już we wczesnym okresie u osób z NT granicznym (5) oraz u młodych osób z rodzinną historią NT (6). Analiza regionalnego uwalniania katecholamin pokazuje, że wzrost aktywności współczulnej dotyczy przede wszystkim serca i nerek, gdzie stężenie noradrenaliny wzrastało o odpowiednio 250 i 70% (7) i jest to prawdopodobnie wypadkową zwiększonego uwalniania noradrenaliny (wtórnie do zwiększonej aktywności nerwów współczulnych) i jej upośledzonego wychwytu zwrotnego (8). O nadaktywności współczulnej u chorych z NT świadczy również wzrost aktywności nerwów współczulnych mięśni szkieletowych (ang. muscle sympathetic nerve activity – MSNA), szczególnie w grupie pacjentów z NT pierwotnym i naczyniowo-nerkowym (9, 10). W modelach eksperymentalnych NT pokazano również wzrost aktywności nerkowych nerwów współczulnych (11).

Podobnie, spoczynkowa aktywność współczulna rośnie wraz z zaawansowaniem NS mierzonym w skali NYHA i stopniowo zyskuje przewagę nad aktywnością przywspółczulną. Objawia się to postępującym wzrostem stężenia noradrenaliny we krwi i sercu. W łagodnej postaci NS poziom podnosi się 3-4-krotnie, natomiast w schyłkowej postaci nawet 50-krotnie (1, 12). Tu również obserwujemy dysproporcje w uwalnianiu noradrenaliny, i tak: najwyższe stężenie neuroprzekaźnika występuje w sercu, mniejsze w nerkach, mięśniach szkieletowych, wątrobie i jelitach, a w płucach nie zmienia się (12). Sercowy wzrost uwalniania noradrenaliny towarzyszy już łagodnym postaciom NS, w nerkach i mięśniach wzrost pojawia się dopiero w zaawansowanym stadium NS (13). U pacjentów z niedokrwienną NS opisano również nadaktywność nerwów współczulnych mięśni szkieletowych (14), a u zwierząt z NS dodatkowo wzrost aktywności nerkowych nerwów współczulnych (15). Ze wzrostem aktywności sercowych nerwów współczulnych w NS związanych jest wiele niekorzystnych efektów, takich jak: (a) zaburzenia obiegu Ca²⁺ w kardiomiocytach, które prowadzą do spadku kurczliwości serca (16), (b) wzrost spontanicznego uwalniania Ca²⁺ z siateczki sarkoplazmatycznej, co sprzyja spontanicznej depolaryzacji, arytmiom i nagłej śmierci sercowej (17, 18) oraz (c) zwiększone ryzyko wystąpienia ostrych incydentów wieńcowych (19).

Nadaktywność współczulna jest niekorzystnym zjawiskiem, per se, ale także dlatego, że skutkuje zwiększoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Istnieje rodzaj dodatniego sprzężenia zwrotnego między tymi układami. Pobudzenie współczulne, poprzez zwiększenie wydzielania reniny, skutkuje aktywacją układu RAA. Z kolei angiotensyna II (AT II) aktywuje układ współczulny na wszystkich jego poziomach, a zwłaszcza na poziomie centralnego układu nerwowego (ryc. 1A i B).

Obserwacje kliniczne i eksperymentalne (niektóre z nich zostaną omówione w obecnym numerze „Postępów Nauk Medycznych”) wskazują na związek między poziomem dysfunkcji AUN a zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Świadczą o tym dwa rodzaje obserwacji. Po pierwsze, we wszystkich stanach, którym towarzyszy nadaktywność części współczulnej AUN, koreluje ona z zaawansowaniem przerostu mięśnia sercowego oraz zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością sercowo-naczyniową. Po drugie, terapie przeciwdziałające aktywacji współczulnej (leki β-adrenolityczne, inhibitory ACE, sartany, trening fizyczny, denerwacja tętnic nerkowych) mają korzystne działanie kliniczne, szczególnie dobrze udokumentowane w NT i NS (20-22).

AUN nie podlega kontroli naszej świadomości, funkcjonuje na zasadzie odruchów i składa się z części współczulnej (sympatycznej) i przywspółczulnej (parasympatycznej). W skład łuków odruchowych wchodzą skupiska komórek nerwowych (jądra nerwowe, centra nerwowe) w rdzeniu przedłużonym i podwzgórzu oraz dośrodkowe (czuciowe, aferentne) i odśrodkowe (ruchowe, eferentne) drogi nerwowe.

Aktywnością obwodową układu współczulnego bezpośrednio zawiaduje obszar przedni brzuszno-bocznej części rdzenia przedłużonego (ang. rostral ventrolateral medulla – RVLM) oraz powiązane z nim jądro przykomorowe podwzgórza (ang. paraventricular nucleus – PVN) (ryc. 1A). Neurony RVLM wykazują spontaniczną aktywność i są swoistym rozrusznikiem generującym toniczne pobudzenia układu współczulnego. PVN z kolei pobudza za pośrednictwem interneuronów glutaminergicznych RVLM i przedzwojowe neurony współczulne oraz moduluje aktywność ośrodków podwzgórza i rdzenia przedłużonego. Na aktywność własną RVLM nakładają się dodatkowo wpływy hamujące i aktywujące pochodzące z: kory mózgowej i podwzgórza, receptorów obwodowych AUN (m.in. baroreceptorów tętniczych i sercowo-płucnych, chemoreceptorów tętniczych i ergoreceptorów mięśniowych) oraz czynników humoralnych, takich jak angiotensyna II, tlenek azotu (NO) i wolne rodniki tlenowe (23, 24).

Obwodową aktywność układu przywspółczulnego kontroluje jądro pasma samotnego (ang. nucleus tractus solitarius – nTS). Jądro to pobudza obszar tylny brzuszno-przyśrodkowej części rdzenia przedłużonego (ang. caudal ventrolateral medulla – CVLM) i poprzez CMLV wywiera toniczne działanie hamujące czynność RVLM i obwodową aktywność układu współczulnego (ryc. 1A).

Zaczynają się receptorami monitorującymi różne elementy homeostazy ustrojowej (np. ciśnienie krwi, skład gazowy krwi, stan rozciągnięcia jam serca, intensywność pracy mięśniowej). Impulsy z tych receptorów biegną nerwowymi włóknami aferentnymi do ośrodkowego układu nerwowego. Impulsy z baroreceptorów tętniczych i sercowo-płucnych skutkują zwiększoną aktywacją przywspółczulną i równoczesnym hamowaniem aktywności współczulnej (ryc. 1A). Impulsy z chemoreceptorów tętniczych i ergoreceptorów mięśniowych pośrednio lub bezpośrednio aktywują RVLM, co skutkuje obwodową aktywacją współczulną.

Na zakończeniach zazwojowych nerwów współczulnych uwalniana jest noradrenalina, która działa poprzez aktywację rodziny receptorów β oraz α. Uwalnianie noradrenaliny z zakończeń, obok impulsacji nerwowej, jest regulowane za pośrednictwem licznych receptorów obecnych na zakończeniach presynaptycznych. Dla przykładu, angiotensyna II zwiększa uwalnianie noradrenaliny poprzez presynaptyczne receptory AT1. Mediatorem układu przywspółczulnego jest acetylocholina działająca poprzez receptory muskarynowe. Serce jest unerwione równocześnie przez eferentne włókna współczulne i przywspółczulne, tętnice i żyły głównie przez nerwy współczulne, natomiast nerki tylko przez nerwy współczulne.

Układ krążenia znajduje się pod równoczesnym przeciwstawnym wpływem układu współczulnego i przywspółczulnego, a regulacja z udziałem AUN polega na zmianie wzajemnych proporcji aktywności obu części. W spoczynku przewagę ma część przywspółczulna, o czym świadczy fakt, że blokada receptorów muskarynowych przy pomocy atropiny przyspiesza rytm serca o ~40 uderzeń/minutę, a blokada β-receptorów adrenergicznych rytm ten zwalnia jedynie o ~15 uderzeń/min (25).