© Borgis - Nowa Medycyna 2/2014, s. 68-72
*Leopold Śliwa
Rak jajnika – pośrednie potwierdzenie postnatalnej obecności pierwotnych komórek płciowych w jajnikach dorosłych kobiet
Ovarian cancer – indirect confirmation of postnatal presence of primordial germ cells in the adult female gonad
Zakład Biologii Rozwoju Człowieka, Wydział Nauk o Zdrowiu, Cellegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków
Kierownik Zakładu: dr hab. Leopold Śliwa
Summary
The establishment of maximum reserve of the oogenetic cells in early fetal life and the lack of possibility of the multiply in postnatal period known and proved in reproductive biology. According to effects of experimental investigation, there are primordial germ cells in the ovarian envelope (tunica albuginea), with are able to undergo the mitotic divisions. Moreover, are postulates that oocyte undergo meiosis and mature in the formed ovarian follicles. This phenomenon was called a neo-oogenesis. The results of the following experimental and clinical research may confirm the neo-oogenesis hypothesis in adult mammals female. There are some evidences in support of germ cells and neo-oogenesis existence in the adult ovary. One of them is the observation of ovarian cancers development, mainly teratoma. The histological structure and course of teratoma disease indicate that this cancer type derives from ovarian germ cells. Nowadays, more precise examinations are needed to explain the model of postnatal oogenesis in mammals.
Uzyskanie potomstwa i tym samym przekazanie następnym pokoleniom własnych genów, przez co rozpowszechnienie ich w populacji jest dążeniem każdego żywego organizmu. Chociaż strategie reprodukcyjne istniejące w przyrodzie są rozmaite, to można zaobserwować ich duże podobieństwo w poszczególnych grupach systematycznych. Ssaki, a wśród nich naczelne i człowiek są żyworodne. Zapłodnienie, czyli połączenie się gamet w zygotę zachodzi w drogach rodnych samicy, a rozwój płodowy odbywa się w sprzyjającym środowisku błon płodowych dzięki funkcjom łożyska zapewniającego kontakt z organizmem rodzicielskim. Płodność, czyli możliwość uzyskania drogą naturalną potomstwa jest w pierwszym rzędzie możliwa w przypadku prawidłowego działania gruczołów rozrodczych, a przede wszystkim przebiegu procesów gametogenezy, czyli zdolności do produkcji gamet: komórek jajowych i plemników. Cecha ta określana jest mianem pierwotnej cechy płodności. Gametogeneza samic (oogeneza) i samców (spermatogeneza) przebiega odmiennie. Wyróżnicowanie się spośród komórek somatycznych zarodka, linii komórek płciowych i powstanie gonad (gruczołów rozrodczych) zachodzi u obu płci we wczesnych okresach rozwoju zarodkowego i ma podobny, choć różniący się szczegółami przebieg. U samców ostateczne różnicowanie komórek linii płciowej i ich podziały mejotyczne oraz różnicowanie się plemników zachodzą po uzyskaniu dojrzałości płciowej. Proces ten jest ciągły oraz bardzo efektywny, czego wynikiem jest produkcja miliardów plemników. W przypadku samic różnicowanie komórek linii płciowej oraz podziały mejotyczne zachodzą we wczesnym życiu płodowym, a charakterystycznym dla tego procesu jest płodowa determinacja liczby zdolnych do mejozy oocytów będących prekursorami zdolnych do zapłodnienia komórek jajowych, których ostateczne kształtowanie ma miejsce jedynie w okresie aktywności reprodukcyjnej. Właściwość ta decyduje o ich ograniczonej i znacznie mniejszej liczbie u każdego osobnika. Przykładowo u człowieka szacunkowa liczba owulujących przez cały okres płodności, w cyklach płciowych oocytów II rzędu (komórek biorących bezpośredni udział w procesie zapłodnienia) wynosi jedynie około 400 (1).
Wielokrotnie opisany przez embriologów ssaków i ważny w naukach medycznych, zajmujących się rozrodem i płodnością, proces oogenezy człowieka rozpoczyna się w życiu płodowym i zatrzymuje w momencie urodzenia. Tym samym liczba potencjalnych komórek szlaku płciowego mogących w okresie życia kobiety przekształcić się w zdolne do zapłodnienia komórki jajowe jest wcześnie determinowana i nie powiększa się, a jedynie stale obniża w wyniki intensywnych procesów ich apoptotycznej eliminacji (2, 3). Utrata zdolności reprodukcyjnych następująca z przyczyn naturalnych w okresie menopauzy jest wynikiem wyczerpania się zapasu komórek prekursorowych. Moment rozpoczęcia mejoz w okresie prenatalnego rozwoju jajników jest, jak się wydaje, okresem występowania największej możliwej liczby komórek prekursorowych dla gamet żeńskich. U człowieka przypada on na około 5 miesiąc życia płodowego. W tym okresie życia płodowego można doliczyć się w embrionalnych jajnikach aż 9 000 000 profazowych oocytów I rzędu. Od tej chwili oocyty mogą jedynie zanikać, co prowadzi do redukcji ich liczby do około 1 000 000 w momencie urodzenia. Proces ten jest zależny od genetycznego mechanizmu regulacji apoptozy, m.in. proporcjonalnej aktywności genów Bax i Bcl-2. Na przebieg apoptozy mają również wpływ działające lokalnie na terenie jajnika czynniki wzrostu (4). Wokół oocytów profazalnych w okresie życia płodowego zaczynają formować się pierwotne pęcherzyki jajnikowe, w których po powiększeniu i różnicowaniu podczas cykli płciowych w okresie dojrzałości płciowej, oocyty przechodzą dalsze etapy rozwoju zakończone ich owulacją do bańki jajowodu. Liczne obserwacje histologiczne prowadzone na wielu gatunkach ssaków i człowieku wskazują na fakt, że liczba pęcherzyków jajnikowych, a tym samym oocytów jest zdeterminowana prenatalnie i nie jest możliwe ich powstawanie i uzupełnianie liczby w okresie dorosłego życia samic. Pogląd, który powstał w latach 50-tych, a ugruntował się ostatecznie w latach 60-tych XX wieku, wydaje się być jednym z dogmatów biologii rozwoju ssaków (5, 6).
Prowadzone w aspekcie ewolucyjnym i porównawczym badania przebiegu i efektywności oogenezy u samic wielu różnych gatunków saków, generalnie potwierdziły założenia dotyczące embrionalnej determinacji rozwojowej linii płciowej i przebiegu kształtowania komórek jajowych, a tym samym regulacji płodności. Jednak w przypadku kilku gatunków ssaków wyniki obserwacji były odmienne. Szczególnie intrygujące są badania dotyczące kilku gatunków małpiatek, u których opisano możliwości wtórnego powstawania i odnawiania się dzięki podziałom mitotycznym pierwotnych komórek płciowych w okresie postnatalnym, a szczególnie w trakcie aktywności reprodukcyjnej. Dzięki temu procesowi u zwierząt tych istnieje możliwość regeneracji i odnawiania się puli pierwotnych pęcherzyków w jajnikach u dorosłych, dojrzałych płciowo samic. Tą wyjątkową, jak się do niedawna wydawało cechę wtórnego, postnatalnego powstawania pierwotnych pęcherzyków jajnikowych opisano jako naturalny i ważny reprodukcyjnie proces zapewniający wydłużoną płodność, m.in. u samic gatunków: Loris tardigradus lydekkerianus i Nycticebus coucang. Pierwotne komórki płciowe odkryto i opisano w najbardziej zewnętrznej strefie korowej dojrzałego jajnika. Komórki te spełniały wszystkie kryteria dla typu pierwotnych komórek płciowych (gonocytów) lub oogonii płodowych. Mają przede wszystkim, zachowaną naturalną zdolność do aktywnych podziałów mitotycznych, po których rozpoczynały redukcyjne podziały mejotyczne zachowując się jak typowe oocyty I rzędu, gdyż w trakcie profazy otaczały się komórkami ziarnistymi kory jajnika, różnicującymi się stopniowo i formującymi wokół nich nowe, pierwotne pęcherzyki jajowe. Pęcherzyki te maja zdolność w dojrzałych jajnikach tych zwierząt do wzrostu i dojrzewania, a po owulacji są źródłem komórek rozrodczych (oocytów II rzędu) zdolnych do zapłodnienia. Proces ten jest ważny i efektywnie decydował o zwiększonej płodności samic nawet w starszym wieku. Tak zmodyfikowany przebieg żeńskiej gametogenezy nazwany został neo-oogenezą (7-10).
Jednak, jak wykazały dokładne badania embriologiczne również w przypadku innych gatunków ssaków, jak również człowieka stała obecność pierwotnych komórek płciowych (oogonii) i możliwość odnowy puli pierwotnych komórek płciowych w jajnikach, chociaż szczątkowa jest możliwa. Pierwsze, dobrze udokumentowane argumenty przemawiające za możliwością neo-oogenezy w jajnikach dorosłych samic ssaków opublikowano w 2004 roku w Nature w pracy, w której autorzy jednoznacznie wskazującej na obecności podobnych do gonocytów komórek w osłonce białawej (łac. tunica albuginea) jajnika gonocytów i odnawiania dzięki nim puli pęcherzyków jajnikowych u dorosłych samic myszy (11). Stosując obok metody podstawowej, histologicznej, kilka nowoczesnych metod, m.in. immunohistochemiczne znakowanie komórek specyficznymi markerami, odwrotną transkrypcję PCR oraz zastosowanie transplantacji komórek zwierząt transgenicznych znakowanych poprzez przeniesienie genu białka zielonej fluorescencji. Autorzy pracy udowodnili występowanie pierwotnych komórek płciowych w nabłonku pokrywającym jajniki. Komórki te miały zdolność do mitoz oraz podziałów mejotycznych, przekształcania się w oocyty i odtwarzania puli pierwotnych pęcherzyków jajnikowych w jajnikach samic wysterylizowanych w wyniku podania busulphanu.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Kloc H, Biliński S: Rola plazmy płciowej w specyfikacji linii płciowej u bezkręgowców i kręgowców. Postępy Biol Kom 2002; 29: 301-317. 2. Bielańska-Osuchowska Z: Oogeneza u ssaków. [W:] Ultrastruktura i funkcja komórki, T. 6; Warszawa PWN 1994; 153-175. 3. Bukovsky A, Svetlikova M, Caudle MR: Oogenesis in cultures derived from adult ovaries. Biol Reprod Endocrinol 2005; 3: 17-27. 4. Byskov AG: Regulation of meiosis in mammals. Ann Anim Bioch Biophys 1978; 19: 1251-1267. 5. Peters H, Levy E, Crone M: DNA synthesis in oocytes of mouse embryos. Nature 1962; 95: 915-517. 6. Zuckerman S: The number of oocytes in the mature ovary. Recent Prog Horm Res 1951; 227: 187-204. 7. Butler H, Juma MB: Oogenesis in an adult prosimians. Nature 1978; 226: 552-556. 8. David GF, Amand Kumar TC, Baker TG: Uptake of tritiated thymidine by primordial germinal cells in the ovaries of the adult slender loris. J Reprod Fert 1974; 41: 447-456. 9. Duke KL: Oogenetic activity of the fetal-type in the ovary of the adult slow loris, Nycticebus coucang. Folia Primatol 1967; 7: 150-159. 10. Telfer EE: Germline stem cells in the postnatal mammalian ovary: A phenomenon of prosimians primates and mice? Reprod Biol Endocrinol 2004; 2: 24-33. 11. Johnson J, Canning J, Kaneko T et al.: Germline stem cells and follicular renewal in the postnatal mammalian ovary. Nature 2004; 428: 145-147. 12. Bukovsky A: Can ovarian infertility be treated with bone marrow- or ovary-derived germ cells. Biol Reprod Endocrinol 2005; 3: 36-41. 13. Bukovsky A, Caudle MR, Svetlikova M, Upadhyaya N: Origin of germ cells and formation of new primary follicles in adult human ovaries. Reprod Biol Endocrinol 2004; 2: 41-54. 14. Johnson J, Bagley J, Skaznik-Wikiel ML et al.: Oocyte generation in adult mammalian ovaries by putative germ cells in bone marrow and peripheral blood. Cell 2005; 122: 303-311. 15. De Felici M: Germ stem cells in the mammalian adult ovary: considerations by a fan of the primordial germ cells. Molec Human Reprod 2010; 16: 632-636. 16. Notarianni E: Reinterpretation of evidence advanced for neo-oogenesisis mammals, in terms of a finite oocyte reserve. J Ovarian Res 2011; 4: 1-20. 17. Śliwa L: Germline stem cells and possibility of neo-oogenesis in ovary in the adult mice. XXIX Konferencja Embriologiczna. Toruń Ciechocinek 19-21 maj Acta Biol Cracov 52 suppl., 2010; 1: 90 . 18. Liu Y, Wu C, Lyu Q et al.: Germline stem cells and neo-oogenesis in the adult human ovary. Develop Biol 2007; 306: 112-120. 19. Pachciarotti J, Maki C, Ramos T et al.: Differentiation potential of germ line stem cells derives from postnatal mouse ovary. Differentiation 2010; 79: 159-170. 20. Virant-Klun I, Roźman P, Cvieticanin B et al.: Parthenogenetic embryo-like structures in the human ovarian surface epithelium cell culture in postmenopausal women with no naturally present follicles and oocytes. Stem Cells Dev 2009; 18: 137-149. 21. Jansen RP, De Boer K: The bottleneck imperatives in oogenesis and ovarian follicles fate. Mol Cell Endocrinol 1998; 145: 81-88. 22. Piko I, Matsumoto I: Number of mitochondrial and some properties of mitochondrial DNA in the mouse egg. Dev Biol 1976; 49: 1-10. 23. Hubner K, Furhmann G, Christenson LK et al.: Derivation of oocytes from mouse embryonic stem cells. Science 2003; 300: 1251-1256. 24. Choi Y-J, Ok D-W, Kwon D-N et al.: Murine male germ cells apoptosis induced by busulphan treatment correlates with loss of c-kit-expression in a Fas/Fast – and P53 independent manner. FEBS Lett 2004; 575: 41-51. 25. Pelloux MC, Picon R, Gangerau MN, Darmoul D: Effects of busulphan on ovarian folliculogenesis, steroidogenesis and anti-Mullerian activity of rat neonates. Acta Endocrinol 1988; 118: 218-226. 26. Tilly JL, Nikura Y, Rueder BR: The current studies of evidence for and against postnatal oogenesis in mammals: a case of ovarian optimism versus pessimism? Biol Reprod 2009; 80: 2-12. 27. Eggan K, Jurga S, Gosden R et al.: Ovulated oocytes in adult mice derive from non-circulating germ cells. Nature 2006; 441: 1109-1114. 28. Lee HJ, Selesniemi K, Nikura Y et al.: Bone marrow transplantation generates immature oocytes and rescues longterm fertility in a preclinical model of chemiotherapy induced premature ovarian failure. J Clin Oncol 2007; 25: 3198-3204. 29. Auersperg N, Wong AST, Choi K-C et al.: Ovarian surface epithelium: biology, endocrinology, and pathology. Endocrine Rev 2001; 22: 255-263. 30. Wong AST, Auersperg N: Ovarian surface epithelium: family history and early evens in ovarian cancer. Biol Reprod Endocrinol 2003; 1: 81-95. 31. Vanderhyden B, Shaw TJ, Ethier J-F: Animal models of ovarian cancer. Reprod Biol Endocrinol 2003; 1: 67-81. 32. Giwercman A, Von der Maase H, Skakkebaek NE: Epidemiological and clinical aspects of carcinoma in situ of the testis. Europ Urol 1993; 23: 104-115. 33. Matin A, Collin G, Varnum D, Nadeau JH: Testicular teratocarcinogenesis in mice – a review. APMIS 1998; 106: 174-182. 34. Słowikowska-Hilczer J: Patogeneza zmian nowotworowych z komórek płciowych w aspekcie rozwojowym. Endokrynol Diabetol I Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego. 2007; 13: 37-42. 35. Ulbright TM: Protocol for the examination of specimens from patients with malignant germ cells and sex cord-stromal tumors of the testis, exclusive of paratesticular malignancies. Arch Pathol Lab Med 1999; 123: 14-19. 36. Nowak-Markiewicz E, Spaczyński M: Rak jajnika – nowe spojrzenie na pochodzenie i histogenezę. Ginekol Pol 2012; 83: 454-457. 37. Surti U, Deka R, Hoffner L et al.: Human ovarian teratomas: origin and gene mapping using cytogenetic and DNA markers. Am J Human Genet 1988; 43: A34. 38. Deka R, Chakravarti A, Surti U et al.: Genetics and biology of human ovarian Teratomas. II Molecular analysis of origin of nondisjunction and gene-centromere mapping of chromosome I markers. Am J Human Genet 1990; 47: 644-655. 39. Linder D, Hecht F, McCam BK, Campbell JB: Origin of extragonadal teratoma and endodermal sinus tumors. Nature 1975; 254: 597-598. 40. Bal J, Gabryś MS, Jałocha I: Wybrane szlaki molekularne w patogenezie potworniaków jajnika. Postepy Hig Med Dośw 2009; 63: 242-249. 41. Cantley LC, Neel BG: New insights into tumor suppression: PTEN suppresses tumor formation by restraining the phosphoinositide 3-kinase/AKT pathway. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 4240-4245. 42. Kimura T, Suzuki A, Fujita Y et al.: Conditional loss of PTEN leads to testicular teratoma and enhance embryonic germ cell production. Dev Dis 2003; 130: 1691-1700.
