Zapalenie jelit w przebiegu zakażenia Clostridium difficile, nazywane chorobą związaną z Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile-associated disease – CDAD), w ostatnim dziesięcioleciu stało się ogólnoświatowym problemem medycznym. Rozpowszechnienie epidemicznego, wysoce wirulentnego rybotypu 027 Clostridium difficile (C. difficile 027) spowodowało wybuch licznych szpitalnych epidemii CDAD w Kanadzie, Stanach Zjednoczonych, Europie, Azji i Australii (1-4). W Polsce pierwsze zachorowanie wywołane przez C. difficile 027 zostało wykryte w Centralnym Szpitalu Klinicznym w Warszawie (5). C. difficile 027 produkuje duże ilości toksyn typu A i B, wytwarza więcej przetrwalników niż inne rybotypy tej bakterii, a także powoduje zachorowania o ciężkim przebiegu i wysokiej śmiertelności (1, 6, 7). Najważniejszą przyczyną CDAD jest zaburzenie fizjologicznej flory jelit spowodowane przez antybiotyki przyjmowane w ciągu trzech miesięcy poprzedzających wystąpienie objawów. Metaanaliza przeprowadzona przez Browna i wsp. wykazała, że wyższe ryzyko zachorowania na CDAD związane jest z leczeniem cefalosporynami, fluorochinolonami, karbapenemami, klindamycyną, monobaktamami, niższe – z makrolitami, penicylinami, sulfonamidami i trimetoprimem, brakuje natomiast związku z przyjmowaniem tetracyklin (8). Zmieniająca się epidemiologia i obraz kliniczny CDAD spowodowały intensywne poszukiwania nowych możliwości leczenia tej choroby.

We wszystkich postaciach klinicznych CDAD wskazane jest, jeżeli istnieje taka możliwość, zaprzestanie podawania antybiotyku, który spowodował zachorowanie, uzupełnienie niedoborów wodno-elektrolitowych i stosowanie leczenia objawowego z wyłączeniem leków przeciwperystaltycznych. Stwierdzono, że preparaty z tej grupy zwiększają ryzyko wystąpienia toksycznego rozdęcia okrężnicy i pogarszają przebieg CDAD (9-11).

Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Mikrobiologii Klinicznej i Chorób Zakaźnych (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases – ESCMID) z 2009 roku oraz Amerykańskiego Towarzystwa Epidemiologii w Opiece Zdrowotnej (Society for Healthcare Epidemiology of America – SHEA) i Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (Infectious Diseases Society of America – IDSA) z 2010 roku lekami z wyboru w leczeniu CDAD są metronidazol i wankomycyna (10, 12).

Wskazania do stosowania metronidazolu w CDAD obejmują:

1) lekką lub umiarkowaną postać zachorowania, w których stosuje się metronidazol doustnie w dawce 3 x 0,5 g przez 10 dni (ESCMID) lub 10-14 dni (SHEA/IDSA),

2) ciężką postać zachorowania z powikłaniami, takimi jak: niedrożność jelit, posocznica, perforacja jelita grubego, toksyczne rozdęcie jelita grubego, wstrząs, w której metronidazol podawany dożylnie w dawce 3 x 0,5 g stanowi uzupełnienie leczenia wankomycyną,

3) pierwszy nawrót choroby, jeżeli przebiega w postaci lekkiej lub umiarkowanej, w którym metronidazol podaje się doustnie w dawce 3 x 0,5 g przez 10 dni (ESCMID) lub 10-14 dni (SHEA/IDSA). Zastosowanie tego leku podczas początkowego zachorowania nie stanowi przeciwwskazania do użycia go w czasie nawrotu. Nie jest wskazane podawanie metronidazolu w czasie kolejnych nawrotów ze względu na jego neurotoksyczność (9, 10).

Metronidazol posiada ograniczoną skuteczność w leczeniu CDAD. Musher i wsp. stwierdzili w grupie chorych na CDAD przyjmujących ten lek ustąpienie objawów u 78,0% badanych i nawrót choroby u 28,0% (13). Efekt leczenia metronidazolem zależy od przebiegu CDAD. Badanie przeprowadzone przez Zara i wsp. wykazało, że metronidazol jest równie skuteczny jak wankomycyna w leczeniu lekkiej postaci choroby (odpowiednio 90,0 vs 98,0% wyleczeń klinicznych, p = 0,36), ale gorszy od wankomycyny w postaci ciężkiej (odpowiednio 76,0 vs 97,0% wyleczeń klinicznych, p = 0,02) (14). Wenisch i wsp. stwierdzili zależność efektów leczenia metronidazolem od drogi jego podania. W badanej przez nich grupie chorych na CDAD śmiertelność wynosiła 7,4% wśród osób leczonych postacią doustną i 38,1% wśród pacjentów otrzymujących postać dożylną (p < 0,001) (15). Nie wykazano skuteczności dodania metronidazolu do wankomycyny w leczeniu ciężkiej postaci CDAD (57,1% wyleczeń klinicznych po monoterapii vs 65,1% po leczeniu skojarzonym, p = 0,49) (16). Niepokój wzbudziło pojawienie się szczepów Clostridium difficile (C. difficile) opornych na metronidazol. Wśród 415 izolatów zbadanych przez Peláeza i wsp. 6,3% wykazywało oporność na ten lek (17). Podłożem zmniejszonej wrażliwości lub oporności C. difficile na metronidazol może być zwiększona produkcja białka Rec A, domniemanej nitroreduktazy i regulatora wychwytu żelaza (17).

Wskazania do stosowania wankomycyny w CDAD obejmują:

1) według zaleceń ESCMID lekką, umiarkowaną lub ciężką postać zachorowania, w których wankomycynę podaje się doustnie w dawce 4 x 0,125 g przez 10 dni. Zgodnie z rekomendacjami SHEA/IDSA antybiotyk ten przeznaczony jest do leczenia ciężkiej postaci CDAD w dawce 4 x 0,125 g podawanej doustnie przez 10-14 dni. W zachorowaniach ciężkich z powikłaniami dawka wankomycyny może być zwiększona do 4 x 0,5 g i podawana doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, a w przypadku niedrożności jelit jako wlewy dorektalne. SHEA/IDSA zalecają w takiej sytuacji równoczesne podawanie wankomycyny doustnie i dorektalnie w łącznej dawce 4,0 g/dobę,

2) pierwszy nawrót choroby, w którym wankomycynę podaje się w taki sposób, jak w początkowym zachorowaniu,

3) kolejne nawroty choroby, w których wankomycynę podaje się początkowo w dawkach zalecanych w leczeniu pierwszego zachorowania, a następnie kontynuuje podawanie antybiotyku w zmniejszających się dawkach lub pulsacyjnie (9, 10).

Wankomycyna jest lekiem z wyboru w leczeniu ciężkiej postaci CDAD (14). Analizy przypadków sugerują, że dodatkowe podanie jej we wlewach dorektalnych w czasie leczenia ciężkiej postaci CDAD jest korzystne (19). Badanie przeprowadzone przez Fekety i wsp. nie potwierdziło wyższej skuteczności dawki 4 x 0,5 g wankomycyny w porównaniu z dawką 4 x 0,125 g, jednakże objęło ono małą grupę osób (20). W leczeniu drugiego i kolejnych nawrotów CDAD pulsacyjne podawanie wankomycyny okazało się skuteczniejsze niż codzienne stosowanie dawki 1,0 - < 2,0 g (14,3 vs 71,4% nawrotów odpowiednio, p = 0,02). Podobną zależność wykazano w przypadku leczenia wankomycyną w zmniejszających się dawkach (odpowiednio 31,0 vs 71,4% nawrotów, p = 0,01) (21).

Wśród stosowanych w lecznictwie od wielu lat antybiotyków i chemioterapeutyków aktywność przeciw C. difficile wykazują: kwas fusydowy, linezolid, nitazoksanid, ryfaksymina, teikoplanina i tygecyklina (22-24).

Nitazoksanid jest lekiem przeciwpierwotniakowym, który wykazuje silne działanie na bakterie beztlenowe. Najmniejsze stężenie hamujące (MIC) nitazoksanidu dla C. difficile wnosi 0,03-0,5 μg/ml (średnio 0,076 μg/ml), a najmniejsze stężenie hamujące wzrost 90% szczepów C. difficile (MIC₉₀) – 0,125 μg/ml (24). Po podaniu doustnym lek jest szybko deacetylowany w wątrobie do tizoksanidu, który również wykazuje aktywność przeciw C. difficile, a następnie sprzęgany z kwasem glukuronowym i wydalany z moczem oraz kałem (odpowiednio 31,5 i 66,2% podanej dawki) (25). W randomizowanym badaniu z podwójną ślepą próbą nitazoksanid okazał się przynajmniej tak skuteczny jak metronidazol w leczeniu CDAD (26). Podobnie wyniki randomizowanego badania z podwójną ślepą próbą, przeprowadzonego na małej grupie chorych z CDAD, wskazały na porównywalną z wankomycyną skuteczność nitazoksanidu (27).