Na przestrzeni ostatnich lat witamina D – steroidowy związek organiczny pełniący w ludzkim organizmie rolę prohormonu – budzi niesłabnące zainteresowanie badaczy ze względu na swoje wielokierunkowe, wciąż nie do końca poznane działanie. Jej aktywna postać – 1,25-(OH)₂-witamina D, powstaje w wyniku wielokrotnych przemian pochodnych cholesterolu, zapoczątkowanych w skórze pod wpływem światła słonecznego i zachodzących kolejno w wątrobie oraz w nerkach. Choć główne działanie witaminy D polega na regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej poprzez wpływ na enterocyty, osteoblasty oraz nefrony, zaobserwowano, iż jej docelowe receptory występują także na innych komórkach – keratynocytach, limfocytach, promielocytach czy komórkach jajnika oraz trzustki (1).

Witamina D bierze udział w kontroli układu renina-angiotensyna-aldosteron, wpływa na układ odpornościowy, procesy apoptozy i proliferacji komórek, modyfikuje wydzielanie insuliny, wreszcie moduluje pracę mięśni i ośrodkowego układu nerwowego (2). Jej niedobór często towarzyszy takim stanom chorobowym, jak cukrzyca (3), nadciśnienie tętnicze (4), rak piersi (5), rak prostaty (6) czy toczeń rumieniowaty układowy (7). Z kolei wysokie poziomy witaminy D mają związek z niższym ryzykiem rozwoju stwardnienia rozsianego (8) oraz choroby Hashimoto (9). W efekcie wyrównywanie niedoborów witaminy D może korzystnie wpływać na stan pacjentów chorujących na różne choroby przewlekłe. Wykazano, iż suplementacja witaminy D prowadzi do istotnej poprawy frakcji wyrzutowej u pacjentów z niewydolnością serca (10) oraz zmniejsza ryzyko nawrotów i zabiegów operacyjnych u chorych z zespołem jelita drażliwego (11).

Okazuje się, że niedobór witaminy D występuje bardzo często także u pacjentów z chorobami wątroby. Arteh i wsp. (12) zaobserwowali, iż u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, z marskością związaną z zakażeniem wirusem HCV oraz z marskością niezwiązaną z zakażeniem wirusem HCV) niedobór witaminy D (< 32 μg/dl) jest zjawiskiem niezwykle powszechnym i dotyczy 92% pacjentów, a u co najmniej jednej trzeciej z nich niedobór witaminy D występuje w stopniu ciężkim (< 7 μg/dl). Tak wysoka częstość występowania niedoboru witaminy D w tej populacji może wynikać z upośledzenia zachodzącej w wątrobie konwersji witaminy D do jej aktywnych metabolitów, jednak u podłoża niedoboru mogą leżeć także inne, nie do końca poznane mechanizmy. Powyższe obserwacje oraz podejrzenie, iż z uwagi na swoje modulujące odporność właściwości witamina D może mieć wpływ na przebieg zakażeń wirusowych, sprawiły, iż stała się ona przedmiotem badań w kontekście wirusowych zapaleń wątroby typu B i C.

Wydaje się, iż u pacjentów zakażonych wirusem HCV lub HBV, podobnie jak u innych chorych z przewlekłymi chorobami wątroby, niedobór witaminy D jest powszechnym zjawiskiem. W badaniu przeprowadzonym w 2011 roku przez Lange’a i wsp. (13) na grupie 468 pacjentów zakażonych wirusem HCV (genotypami 1, 2 i 3) wykazano, że w porównaniu do grupy kontrolnej ciężki niedobór witaminy D definiowany jako stężenie 25-OH-witaminy D < 10 μg/dl występował istotnie częściej w grupie badanych pacjentów (odpowiednio 12 i 25%, p < 0,00001). Oznaczenia witaminy D zostały wykonane w różnych porach roku, jednak po uwzględnieniu tego faktu w analizach nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pomiędzy wartościami witaminy D w okresie zima/wiosna oraz lato/jesień (średnie stężenie witaminy D wyniosło odpowiednio 16,6 i 18,7 μg/dl, p = 0,054). Pory roku nie miały też wpływu na związek pomiędzy infekcją HCV a ciężkim niedoborem witaminy D – stwierdzono go u 26% pacjentów zakażonych HCV oraz u 10% zdrowych w okresie zima/wiosna i odpowiednio u 19 i 6% w okresie lato/jesień (14). Podobne wyniki uzyskali Terrier i wsp. (15) w badaniu przeprowadzonym we Francji na grupie 94 HCV RNA(+) pacjentów. Wyraźny niedobór witaminy D (≤ 30 μg/dl) stwierdzono u 84 (89%) spośród nich – u 52 (55%) obserwowano niewystarczające stężenie (13-30 μg/dl), a aż u 32 (34%) niedobór witaminy D (≤ 12 μg/dl). Średnie stężenie 25-OH-witaminy D wyniosło w tym badaniu 18,1 ± 9,3 μg/dl i było podobne dla wszystkich genotypów HCV. W pracy uwzględniono sezonowe różnice w stężeniu witaminy D i znów okazały się one być nieistotne statystycznie. Badanie Terriera i wsp. miało jednak charakter obserwacyjny i zostało przeprowadzone na niewielkiej grupie pacjentów. Co więcej, nie uwzględniono w nim grupy kontrolnej.

Ocenę stężenia witaminy D tym razem w populacji hiszpańskiej przeprowadzili w 2013 roku na grupie 108 chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C Ladero i wsp. (16). Cytowani autorzy stwierdzili, że niedobór witaminy D w tej grupie pacjentów występuje często (niedobór [< 20 μg/dl] a suboptymalne [20-30 μg/dl] stężenie witaminy D stwierdzono odpowiednio u 36,1 oraz 40,9% chorych).

W powyższych badaniach populację pacjentów zakażonych wirusem HCV potraktowano jednorodnie i nie wzięto pod uwagę odmiennych genotypów wirusa. Pomiarów stężenia witaminy D u pacjentów z uwzględnieniem takiego podziału dokonali Nimer i Mouch w dwóch niezależnych badaniach. W badaniu przeprowadzonym w 2011 roku na grupie 72 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem HCV genotypem 1, niedobór (< 12 μg/dl) lub niewystarczające (12-32 μg/dl) stężenie witaminy D stwierdzono wyjściowo kolejno u 21 i 59% chorych z 36-osobowej grupy, która otrzymała później suplementację tą witaminą, oraz u 27 i 60% chorych z 36-osobowej grupy kontrolnej (17). Średnie stężenie witaminy D w obu grupach wyniosło odpowiednio 19 (± 6) i 20,5 (± 9,0) μg/dl. W 2012 roku ci sami autorzy ocenili także niedobór witaminy D u 50 pacjentów zakażonych wirusem HCV genotyp 2 i 3 (HCV G2, HCV G3) (18). Po przyjęciu analogicznych przedziałów stężeń witaminy D stwierdzono niedobór lub niewystarczający poziom tej witaminy u odpowiednio 20 i 60% osób z 20-osobowej grupy otrzymującej później suplementację oraz u 30 i 50% z 30-osobowej grupy kontrolnej. Średnie stężenia witaminy D w obu grupach wyniosły odpowiednio 19 (± 6) i 20 (± 8,0) μg/dl.

Niedobór witaminy D dotyczy nie tylko populacji chorych zakażonych genotypami 1, 2 i 3 HCV. W badaniu przeprowadzonym w Egipcie na grupie pacjentów zakażonych genotypem 4 HCV wykazano, że stężenie witaminy D u takich chorych jest również istotnie niższe, niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej (19). Wydaje się więc, iż niedobór witaminy D jest nie tylko problemem powszechnym w populacji chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, ale i występuje z podobną częstością u pacjentów zakażonych wirusem HCV G1, G2 i G3 oraz G4, a także w populacji żyjącej w regionie intensywnie nasłonecznionym. Brakuje jednak badań, które bezpośrednio porównałyby te populacje ze sobą oraz z grupą kontrolną.

Nie wszystkie doniesienia kliniczne potwierdzają powyższe obserwacje. Istotnych różnic w stężeniu witaminy D pomiędzy chorymi zakażonymi HCV a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, także po uwzględnieniu pór roku, nie stwierdzono w badaniu oceniającym metabolizm kostny u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C bez marskości (20). Średnie stężenia witaminy D wyniosły w grupie chorych i w grupie kontrolnej odpowiednio 30,6 ± 10,2 μg/dl i 28,5 ± 8,1 μg/dl. Niewystarczające stężenie (11-29 μg/dl) i niedobór (< 10 μg/dl) witaminy D stwierdzono u odpowiednio 41 i 2% chorych oraz 69 i 0% osób z grupy kontrolnej. Autorzy stwierdzają jednak, że na uzyskane wyniki mógł wpłynąć wysoki odsetek otyłych wśród wszystkich badanych pacjentów i istotnie wyższe BMI w grupie chorych zakażonych wirusem HCV (BMI w grupie chorych i w grupie kontrolnej wyniosło odpowiednio 26,1 ± 4,6 i 26,8 ± 3,0 kg, p = 0,04). Co więcej, badanie zostało przeprowadzone w Brazylii, co także mogło mieć wpływ na częstość występowania w badanej populacji niedoboru witaminy D.

Próbę oceny stężenia witaminy D u pacjentów z rozwiniętą marskością i bez marskości w przebiegu zakażenia wirusem HCV podjęli już w 2001 roku Duarte i wsp. (21). Na grupie 100 pacjentów zakażonych wirusem HCV (49 bez marskości i 51 z marskością potwierdzoną wynikiem biopsji wątroby i/lub parametrami klinicznymi/biochemicznymi) stwierdzono, że u większości chorych, niezależnie od stopnia uszkodzenia wątroby, stężenie witaminy D jest prawidłowe (niedobór stwierdzono tylko u trzech pacjentów z marskością). Jednak i to badanie zostało przeprowadzone w Brazylii i nie uwzględniono w nim zdrowej grupy kontrolnej.

Ocena stężenia witaminy D u chorych zakażonych HBV jest zagadnieniem pojawiającym się w piśmiennictwie zdecydowanie rzadziej. W badaniu przeprowadzonym w 2013 roku w północnowschodnich Chinach na grupie 87 osób (39 chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B i 48 zdrowych) zaobserwowano, że u osób zakażonych z marskością wątroby i bez marskości stężenie witaminy 25-OH-D było wyraźnie niższe, niż w grupie kontrolnej (odpowiednio 19,2 ± 1,2; 18,5 ± 1,3 i 31,6 ± 1,3 nmol/l) (22). Wysoką częstość występowania niedoboru witaminy D w populacji osób zakażonych wirusem HBV, nieweryfikowaną jednak grupą kontrolną, zaobserwowali także Farnik i wsp., którzy w badaniu przeprowadzonym w 2013 roku w Niemczech na kohorcie 203 wcześniej nieleczonych chorych zakażonych wirusem HBV stwierdzili u 69 (34%) z nich ciężki niedobór (< 10 μg/dl), a u 95 (47%) niewystarczające stężenie witaminy 25-OH-D (≥ 10 i < 20 μg/dl) (23).

W niewielu badaniach dokonano porównania stężenia witaminy D u osób zakażonych wirusem HCV lub HBV i całkowicie zdrową grupą kontrolną, a przecież z uwagi na wpływ klimatu i nasłonecznienia, poziom tej witaminy w organizmie w populacjach zamieszkujących odmienne regiony geograficzne może się znacząco różnić. Bez odpowiedzi pozostaje pytanie, czy w populacji północnoeuropejskiej, np. populacja polska, u chorych zakażonych wirusem HCV lub HBV częstość występowania niedoborów witaminy D jest faktycznie wysoka oraz czy ma związek z chorobą wątroby, czy może jest stanem występującym z porównywalną częstością także u osób zdrowych.

W związku z licznymi doniesieniami opisującymi niedobory witaminy D u chorych zakażonych wirusem HCV lub HBV, wielu badaczy podjęło próbę oceny, czy niedobór ten wpływa na postęp choroby. Zależność pomiędzy niskim stężeniem witaminy D a szybką progresją włóknienia w przebiegu zakażenia HCV stwierdzili Baur i wsp. w badaniu przeprowadzonym na grupie 251 pacjentów zakażonych wirusem HCV (24). W pracy tej niższy poziom 25-OH-witaminy D był istotnie związany z progresją włóknienia wątroby > 0,101 u pacjentów z niezaawansowanym włóknieniem wątroby w stopniu F0-2 (p = 0,013). Niezależny związek pomiędzy niskim stężeniem witaminy 25-OH-D a ciężkim włóknieniem wątroby (F3-F4) u pacjentów zakażonych wirusem HCV G1 wykazali także na podstawie analizy wieloczynnikowej Petty i wsp. (25). Także Amanzada i wsp. badając grupę 191 chorych zakażonych wirusem HCV G1, wykazali, że obniżone stężenie 25-OH-witaminy D (oraz podwyższony poziom ferrytyny) w osoczu jest wskaźnikiem nasilenia zapalenia i włóknienia wątroby (26).

Nieco odmienne wyniki uzyskali Kitson i wsp. (27), którzy oceniając populację 274 chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby wywołanym HCV G1, nie wykazali związku pomiędzy wyjściowym poziomem 25-OH-witaminy D a stopniem zwłóknienia wątroby. Niedobór witaminy D okazał się być związany wyłącznie ze stopniem aktywności zapalenia. Także Duarte i wsp. we wspomnianym już powyżej badaniu nie zaobserwowali różnic w stężeniu witaminy D pomiędzy zakażonymi wirusem HCV pacjentami z marskością i bez marskości wątroby (21). Z kolei w badaniu Ladero i wsp. nie wykazano żadnego związku ani pomiędzy stężeniem witaminy D a parametrami biochemicznymi i wirusologicznymi, ani stopniem włóknienia czy polimorfizmem IL-28 (16). Suplementacja witaminy D, choć umożliwiła wyrównanie niedoborów witaminy D₃, nie wpłynęła także na poziom HCV-RNA.