© Borgis - Postępy Fitoterapii 3/2014, s. 155-165
*Tomasz Deptuła1, Beata Gruber2, Adam Krówczyński3
Kurkumina i jej pochodne – zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej i chemoochronnej
Curcumin and its derivatives application in cancer therapy and chemoprevention
1Kolegium Międzywydziałowych Indywidualnych Studiów Matematyczno-Przyrodniczych, Uniwersytet Warszawski
Dyrektor Kolegium: prof. dr hab. Andrzej Twardowski
2Narodowy Instytut Leków w Warszawie
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. Zbigniew E. Fijałek
3Pracownia Fizykochemii Dielektryków i Magnetyków, Uniwersytet Warszawski
Kierownik Pracowni: prof. dr hab. Wojciech Gadomski
Summary
Curcumin is a yellow pigment isolated from the root of Curcuma longa. For centuries, curcumin has been used in traditional Eastern medicine. Numerous scientific studies show that curcumin can be used both in cancer therapy and chemoprevention. In the literature there are reports of sensitizing tumor cells by curcumin to chemo- and radiotherapy. There are another known properties of curcumin, which form the basis of its potential use in the medicine. Additionally curcumin is untoxic. This situation provide justification for conducting further preclinical and clinical studies in this field. One of the properties of curcumin determine its antitumor activity is the ability to induce apoptosis in cancer cells. Curcumin inhibit membrane proteins from the ABC family, which are responsible for the multidrug resistance of tumor cells. Curcumin may be used not only in the treatment of cancer, but also has a chemopreventive effect. Chemopreventive effects of curcumin is connected with anti-inflammatory activity, antioxidant properties and the ability of complexing toxic heavy metals. Curcumin can be a very promising drug, but it is insoluble in water and it is metabolized very quickly. Design of derivatives is aimed to improving the biological activity of curcumin and its physical and chemical properties, by increasing the solubility in water which having a direct effect on the bioavailability of the compound. In this paper is described curcumin modifications such as: modification of the alkyl linker between the aromatic rings, the introduction of substituents into the aromatic rings, the formation of complexes with metal ions by curcumin and its derivatives. Extensive therapeutic uses of curcumin and its derivatives, and their very low toxicity provide opportunities for the use of derivatives of curcumin in medicine against various diseases.
Wstęp
Kurkumina jest żółtym barwnikiem wyizolowanym z korzenia ostryżu długiego – Curcuma longa L., ale występuje też w innych gatunkach ostryżu (1). Prawdopodobnym powodem, dla którego ostryż syntetyzuje kurkuminę, jest ochrona przed grzybami, ponieważ wyciąg z korzenia ostryżu jest fungicydem (2).
Kurkuminę w postaci popularnej przyprawy curry, spożywa około 1/4 populacji na świecie (3). W samych tylko Indiach roczna produkcja tej przyprawy sięga 500 000 ton, z czego połowa jest eksportowana (4).
Od wieków kurkumina była używana w tradycyjnej medycynie Dalekiego Wschodu.
Osiągnięcia tradycyjnej medycyny Wschodu próbuje wykorzystywać współczesna medycyna, która coraz częściej sięga po substancje pochodzenia naturalnego, stosowane w medycynie ludowej. Jeśli chodzi np. o leki przeciwnowotworowe, to obecnie ok. 70% leków zatwierdzonych przez Agencję ds. Żywności i Leków w USA (Food and Drug Administration) zaliczanych jest do produktów naśladujących związki występujące w roślinach (5).
Pierwszej syntezy chemicznej kurkuminy dokonał polski chemik Lampe, pracujący na terenie Austro-Węgier (6, 7).
Liczne badania naukowe wskazują, że kurkumina może mieć zastosowanie zarówno w terapii przeciwnowotworowej, jak i chemoochronnej. To właśnie właściwości przeciwnowotworowe kurkuminy są obecnie najszerzej badane. Stwierdzono, że kurkumina może hamować rozwój nowotworów, m.in. poprzez wzmaganie apoptozy w komórkach nowotworowych i hamowanie aktywności metastaz. W piśmiennictwie są doniesienia o uwrażliwianiu komórek nowotworowych przez ten związek na chemio- i radioterapię (4, 8-10).
Spośród znanych właściwości kurkuminy, które stanowią podstawę jej potencjalnego zastosowania w leczeniu nowotworów, ale także innych chorób, należy wymienić:
– działanie przeciwzapalne (chemoochrona i terapia nowotworów, leczenie choroby Leśniewskiego-Crohna, wspomaganie gojenia się ran) (6, 11-13),
– właściwości przeciwutleniające (chemoochrona i terapia nowotworów, opóźnianie procesów starzenia) (4, 6, 14, 15),
– działanie immunosupresyjne poprzez hamowanie proliferacji limfocytów oraz blokowanie wytwarzania przez nie cytokin prozapalnych (leczenie chorób autoimmunizacyjnych oraz alergii) (12, 16),
– działanie przeciwmutagenne, (ochrona organizmu, np. przed mutagennymi aminami występującymi w pożywieniu) (17),
– działanie neuroochronne, pobudzanie powstawania chaperonin, które zapobiegają tworzeniu źle sfałdowanych białek i ich agregacji (leczenie chorób Alzheimera i Parkinsona, zabezpieczanie przed utratą pamięci, zwłaszcza związaną z wiekiem) (5, 14, 18-20),
– zdolność solwatowania metali (ochrona przed toksycznymi metalami) (5, 14, 19-21),
– aktywność przeciwpierwotniakową, (leczenie chorób wywoływanych przez pierwotniaki z rodzajów Trypanosoma, Leishmania oraz Plasmodium, takich jak np. śpiączka afrykańska czy malaria), przy czym docelowa cząsteczka, na którą oddziaływuje kurkumina i jej pochodne w celu wywołania efektu terapeutycznego nie jest znana (22, 23),
– ułatwianie erekcji dzięki indukowaniu hemooksygenazy 1 (leczenie niepłodności) (24),
– ochrona neuronów dopaminergicznych (leki przeciwdepresyjne) (25, 26).
Dodatkowym atutem kurkuminy, jako związku o potencjalnym znaczeniu w medycynie, jest jej nietoksyczność (12, 21, 22, 27).
Przeciwnowotworowe właściwości kurkuminy
Obecnie znanych jest ponad 100 typów nowotworów (4). Wykazano, że ich występowanie może wiązać się z zaburzeniami ekspresji nawet kilkuset różnych genów (28). Kurkumina moduluje ekspresję genów, wpływając aktywująco na 71, a wyciszająco na 81 z nich (27).
Potwierdzone działanie kurkuminy poszczególne linie komórek nowotworowych stwarza nadzieję na jej zastosowanie w terapii, m.in. białaczki, raka żołądka, nowotworów układu moczowo-płciowego, raka płuc, raka jajnika, nowotworów głowy i szyi, wątroby, czerniaka, nowotworów układu nerwowego i mięśni (5, 6), a także jest uzasadnieniem dla prowadzenia dalszych badań przedklinicznych i klinicznych na tym polu.
Jako związek mający sprzężony układ wiązań pojedynczych i podwójnych, kurkumina jest barwna i wykazuje fluorescencję w świetle UV. Te właściwości umożliwiają dokładne zlokalizowanie kurkuminy w obrębie komórki. Kurkumina w komórce umiejscawia się głównie w błonie komórkowej, choć w niektórych rodzajach komórek stwierdza się także jej obecność w obrębie jądra komórkowego. Fluorescencja kurkuminy w komórkach nowotworowych jest wyższa niż w komórkach prawidłowych (29), co oznacza, że związek ten kumuluje się zwłaszcza w komórkach zmienionych. Jedną z właściwości kurkuminy, decydujących o jej działaniu przeciwnowotworowym, jest zdolność szczególnego indukowania apoptozy w komórkach nowotworowych. Indukcja apoptozy może w tym przypadku zachodzić pośrednio, poprzez hamowanie topoizomerazy II, czy generowanie reaktywnych form tlenu, bądź bezpośrednio na drodze mitochondrialnej, z uwolnieniem cytochromu c i aktywacją kaspaz 3 i 8 (10, 15, 27, 30, 31). Kurkumina aktywuje również proapoptotyczne białko Bax (27).
Co istotne, wykazano, że w komórkach skierowanych na ścieżkę apoptozy za pomocą kurkuminy, nie zachodzi typowa dla tego procesu fragmentacja DNA. Może to mieć związek z hamowaniem aktywności nukleaz odpowiedzialnych za ten proces (32).
Pomimo tego, że kurkumina uwrażliwia komórki nowotworowe na promieniowanie jonizujące, to komórki zdrowe ochrania przed wpływem tego promieniowania (10). Badania sugerują, że ma to związek z czynnikiem transkrypcyjnym NF-κB. Czynnik ten reguluje ekspresję około 400 genów, odpowiedzialnych m.in. za kodowanie mediatorów stanu zapalnego i białek antyapoptotycznych (28, 33). Wpływa na syntezę prostaglandyny E, aktywuje ekspresję cytokin prozapalnych, takich jak IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, TNF-α oraz cząsteczek adhezyjnych związanych ze stanem zapalnym, a także genów kodujących białka antyapoptotyczne, takich jak Bcl-2, Bcl-XL. Komórki układu odpornościowego i wiele rodzajów komórek nowotworowych, wykazują konstytutywnie podwyższony poziom aktywności tego czynnika (6, 33, 34). Pod wpływem naświetlania promieniowaniem jonizującym w komórkach nowotworowych wzrasta aktywność NF-κB, co powoduje wzrost ekspresji białek antyapoptotycznych oraz manganozależnej dymutazy ponadtlenkowej (35), a w konsekwencji odporność nowotworu na radioterapię. Ten efekt znosi kurkumina, hamując aktywność NFκB i uwrażliwiając tym samym komórki na radioterapię (34). Natomiast kurkumina zdrowe komórki ochrania przed promieniowaniem jako zmiatacz wolnych rodników. Rodniki te powstają w wyniku napromieniowania na skutek, np. radiolizy wody (10, 13). Wydaje się, że ten efekt jest jednak niewystarczający, aby ochronić przed promieniowaniem komórki nowotworowe, które wytwarzająją znaczne ilości wolnych rodników na skutek zaburzeń metabolicznych i wykazują upośledzone systemy naprawy DNA (36).
Kurkumina hamuje aktywność białek błonowych z rodziny ABC, które są odpowiedzialne za odporność wielolekową komórek nowotworowych. Białka te działają jako przenośniki usuwające cząsteczki ksenobiotyku poza komórkę kosztem energii zgromadzonej w ATP (37, 38). Rodzina ABC obejmuje 7 klas białek od A do G (39). Do tej rodziny białek należą między innymi białka P-gp (P-glycoprotein), MRP1 (Multidrug Resistance-associated Protein) i LRP (Lung Resistance-related protein). Białka te zawierają domenę wiążącą usuwaną substancję, domenę transbłonową i domenę wiążącą ATP. Komórki z podwyższoną ekspresją tych białek są mniej wrażliwe na chemioterapię (38). W eksperymencie, w którym hodowano komórki nowotworowe ludzkiego raka piersi linii MCF-7 i MDA-MB w obecności mitomycyny C, leku przeciwnowotworowego, stwierdzono, że obecność kurkuminy wspomaga działanie atyproliferacyjne mitomycyny C (37). Podobny synergizm obserwowano w przypadku kurkuminy i doksorubicyny. Potwierdzają to badania prowadzone nad przeżywalnością komórek EAC (Erlich ascites cells), w wyniku których stwierdzono, że dodatek kurkuminy wzmaga cytotoksyczną aktywność doksorubicyny (40). Wyniki wyżej opisanych eksperymentów wiązały się z hamowaniem przez kurkuminę aktywności białek z rodziny ABC. Z przeprowadzonych badań in vitro i symulacji komputerowych wynika, że kurkumina wiąże się z domeną wiążącą leki w białkach z rodziny ABC, stanowiąc inhibitor kompetycyjny, choć prawdopodobnie nie jest ona przez to białko transportowana (38, 41). Poza tym kurkumina obniża ekspresję genów kodujących białka z grupy ABC (40, 42, 43).
Kurkumina ma też zdolność hamowania aktywności reduktazy rybonukleotydów. Enzym ten jest niezbędny do syntezy DNA (44). Komórki nowotworowe z racji intensywnych podziałów, wymagają wysokiej aktywności tego enzymu. Wiadomo, że inhibitorem jego aktywności są substancje chelatujące żelazo, do których zalicza się kurkumina. Prawdopodobnie substancje te konkurują z enzymem o dostęp do jonów żelaza, przez co uniemożliwiają jego funkcjonowanie.
Metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej to enzym trawiący macierz pozakomórkową, który wpływa, m.in. na procesy angiogenezy oraz przerzuty komórek nowotworowych przez osłabianie wiązania ich z macierzą zewnątrzkomórkową. Enzym ten ma w swoim centrum aktywnym jony cynku lub wapnia (45). Kurkumina wiążąc jony cynku może uniemożliwiać prawidłowe funkcjonowanie enzymu.
Kurkumina a chemoochrona
Kurkumina może być wykorzystana nie tylko w terapii nowotworu, ale również wykazuje działanie chemoochronne potwierdzone jak dotąd w badaniach na myszach. Kurkumina podawana per os myszom chroniła je przed powstawaniem nowotworu pod wpływem substancji karcynogennych, np. benzopirenu lub dimetylobenzoantracenu (10, 18, 27). Chemoochronne działanie kurkuminy jest związane z aktywnością przeciwzapalną, właściwościami przeciwutleniającymi oraz zdolnością kompleksowania toksycznych metali ciężkich.
Szacuje się, że ok. 15-20% zgonów z powodu chorób nowotworowych jest związanych z nowotworami stanowiącymi konsekwencję chronicznego stanu zapalnego lub zakażeń bakteryjnych spowodowanych, np. przez pałeczkę Helicobacter pylori (46). Aktywność przeciwzapalna kurkuminy wiąże się głównie ze wspomnianym już wpływem na czynnik transkrypcyjny NF-κB, ale także z wpływem na inne czynniki transkrypcyjne, związane z procesem zapalnym, takie jak p53, PPAR-g, Nrf2, C/EBP, CHOP czy ATF3 (6, 47).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Anand P, Thomas SG, Kunnumakkara AB i wsp. Biological activities of curcumin and its analogues (Congeners) made by man and Mother Nature. Biochem Pharmacol 2008; 76:1590-621. 2. Kim MK, Kim AR, Chung HY i wsp. Fungicidal property of Curcuma longa L. rhizome-derived curcumin against phytopathogenic fungi in a greenhouse. J Agric Food Chem 2003; 51:1578-81. 3. Deters M, Knochenwefel H, Lindhorst D i wsp. Different curcuminoids inhibit T-lymphocyte proliferation independently of their radical scavenging acticitives. Pharm Res 2008; 25(8):1822-7. 4. Bengmark S, Mesa MD, Gil A. Plant derived health the effects of turmeric and curcuminoids. Nutr Hosp 2009; 24(3):273-81. 5. Anand P, Sundaram C, Jhurani S i wsp. Curcumin and cancer: An “old-age” disease with an “age-old” solution. Cancer Lett 2008. 6. Aggarwal BB, Sung B. Pharmacological basis for the role of curcumin in chronic diseases: an age-old spice with modern targets. Trends Pharmacol Sci 2008; 30(2):85-94. 7. Lampe V, Miłobędzka J. Studien über curcumin. Chem Ber 1913; 2235-40. 8. Caruso F, Pettinari C, Marchetti F i wsp. Inhibitory effect of β-diketones and their metal complexes on TNF-α induced expression of ICAM-1 on human endothelial cells. Bioorg Med Chem 2009; 17:6166-72. 9. Sarkar FH, Li Y, Wang Z i wsp. Cellular signaling perturbation by natural products. Cell Sign 2009; 21(11):1541-7. 10. Hatcher H, Planalp R, Cho J i wsp. Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials. Cell Molec Sci 2008; 65:1631-52. 11. Amolins MW, Peterson LB, Blagg BSJ. Synthesis and evaluation of electron-rich curcumin analogues. Bioorg Med Chem 2009; 17:360-7. 12. Jagetia GC, Aggarwal BB. “Spicing up” of the immune system by curcumin. J Clin Immunol 2007; 27(1):19-35. 13. Wolanin K, Piwocka K. Kurkumina od medycyny naturalnej do kliniki. Kosmos 2008; 1-2(278-279):53-65. 14. Kumar A. Protective effect of curcumin (Curcuma longa), against aluminium toxicity: possible behavioral and biochemical alternations in rats. Behav Brain Res 2009; 205:384-90. 15. Sharma RA, Euden SA, Platton SL i wsp. Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and compliance. Clin Cancer Res 2004; 10:6487-584. 16. Yadav VS, Mishra KP, Singh DP i wsp. Immonumodulatory effects of curcumin. Immunopharmacol Immunotoxicol 2005; 27:485-97. 17. Shishu, Kaur P. Antimutagenicity of curcumin and related compounds against genotoxic heterocyclic amines from cook food: The structural requirement. Food Chem 2008; 111:573-9. 18. Salvioli S, Sikora E, Cooper EL i wsp. Curcumin in cell death processes: a change from CAM of age-related pathologies. CAM 2007; 4(2):181-90. 19. Bareto R, Tsuchiya J, Minelli E i wsp. Metal-induced oxidative damage in cultured hepatocytes and hepatic lysosomal fraction: beneficial effect of a curcumin/absinthium compound. Chinese J Digst Dis 2005; 6:31-6. 20. Daniel S, Limson JL, Dairam A i wsp. Through metal binding, curcumin protects against lead and cadmium induced lipid peroxidation in rat brain homogenates and against lead induced tissue damage in rat brain. J Inorg Biochem 2004; 98:266-75. 21. Ferrari E, Arezzini B, Fereli M i wsp. Synthesis and characterisation of glucosyl-curcuminoids as Fe3+ suppliers in the treatment of iron deficiency. Biometals 2009; 22:701-10. 22. Changtam C, de Koning HP, Ibrahim H i wsp. Curcuminoid analogs with potent activity against Trypanosoma and Leishmania species. Eur J Med Chem 2010; 45:941-56. 23. Mishra S, Karmodiya K, Surolia N i wsp. Synthesis exploration of novel curcumin analogues as anti-malaria agents. Bioorg Med Chem 2008; 16:2894-902. 24. Abdul Aziz MT, El Asmer MF, Rezq A i wsp. Novel water-soluble curcumin derivating mediating erectile signaling. J Sexual Med 2010; 7:2714-22. 25. Xu Y, Ku BS, Yao HY i wsp. The effect of curcumin on depressin-like behaviour in mice. Eur J Pharmacol 2005; 518:40-6. 26. Vajragupta O, Broonchoong P, Watabi H i wsp. Manganese complexes of curcumin and its derivatives evaluation for the radical scavenging ability and neuroprotective activity. Free Rad Biol Med 2003; 35(12):1632-44. 27. Shehzad A, Wadhl F, Lee YS. Curcumin in cancer chemoprevention: molecular targets, pharmacokinetics, bioavailability and clinical trials. Archiv Pharmacol Chem 2010; 9:489-99. 28. Aggarwal BB. Inflammation, a silent killer in cancer is not so silent. Curr Opinion Pharmacol 2009; 9:347-50. 29. Kunwar A, Barik A, Mishra B i wsp. Quantitative cellular uptake, localisation and cytotoxicity of curcumin in normal and tumor cells. Biochim Biophys Acta, 2008; 1780:673-9. 30. Lee JW, Hong HM, Kwon D.D i wsp. Dimethoxycurcumin, a structural analogue of curcumin induces apoptosis in human renal carcinoma caki cells through the production reactive oxigen species, the release of cytochrome c, and the activation of caspase-3. 2010; 51:870-8. 31. Mukhopadhyay A, Banerjee S, Stalford LJ i wsp. Curcumin down regulates cell survival mechanisms in human prostate cancer cell lines. Oncogene 2002; 20:7597-609. 32. Sikora E, Bielak-Żmijewska A, Magalska A i wsp. Curcumin induce caspase-3-dependent apoptotic pathway but inhibits DNA fragmantation factor 40/caspase-activated DNAse endonuclese in human Jurkat cells. Molec Cancer Ther 2006; 5(4):927-34. 33. Colotta F, Allavena P, Sica A i wsp. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability. Cancerogenesis 2009; 30(7):1073-81. 34. Kunnumakkara AB, Diagaradjane AP, Guha S i wsp. Curcumin sensitizes human colorectal cancer xenografts in nude mice to g-radiation by targeting nuclear factor-kb-regulated gene products. Clin Cancer Res 2008; 14(7):2128-36. 35. Huang X, Song C, Zhong C i wsp. Research progress in the radioprotective effect of superoxide dismutase. Drug Disc Ther 2012; 6(4):169-77F. 36. Szatrowski TP, Nathan CF. Production of large amounts of hydrogen peroxide by human tumor cells. Cancer Res 1991; 51:794-8. 37. Zhou QN, Wang XF, Liu XJ i wsp. Curcumin improves MMC-based chemotherapy by simultaneously sensitising cancer cell to MMC and reducing MMC-assciated side-effect. Eur J Cancer 2011. 38. Sreenivasan S, Ravichandran S, Vetrivel U i wsp. In vitro and in silico studies on inhibitory effects of curcumin on multidrug resistance associated protein (MRP1) in retinoblastoma cells. Bioinform 2012; 8(1):13-9. 39. Limtrakul P, Chearwae W, Shukla S i wsp. Modulation of function of three ABC drug transporters, P-glycoportein (ABCB1), mitoxantrone resistance protein (ABCG2) and multidrug resistance protein 1 (ABCC1) by tetrahydrocurcumin, a major metabolic of curcumin. Molec Cell Bioch 2007; 296:85-95. 40. Sen GS, Mohanty S, Hossain DMS i wsp. Curcumin enhancest the efficacy of chemotherapy by tailoring p65 NF-?κB-p300 cross-talk in favor of p53-p300 in brest cancer. 2011. 41. Chearwae W, Anuchapreeda S, Nandigama Ambudkar SV i wsp. Biochemical mechanisms of modulation of human P-glycoprotein (ABCB1) by curcumin I, II and III purified from turmeric powder. Biochem Pharmacol 2004; 68:2043-52. 42. Andjekovic T, Pesic M, Bankovic J i wsp. Synergistic effects of the purine sulfonosine and curcumin on the multidrug resistant human non-small cell lung carcionoma cell line (NCI-H440/R). Cancer Biol Ther 2008; 7(7):1024-32. 43. Das M, Sahoo SK. Folate decorated dual drug loaded nanoparticle: role of curcumin in enhancing therapeutic potential of nutlin-3a reversing multidrug resistance. Plos One 2012; 7(3):e39320. 44. Porter JB. A risk-benefit assessment of iron-chelation therapy. Drug Safety 1997; 17(6):407-21. 45. Leu TH, Maa MC. The molecular mechanisms for antitumorgenic effect of curcumin. Curr Med Chem- Anti-Cancer Agents 2002; 2:357-60. 46. Mantovani A, Allavena P, Sica A i wsp. Cancer-related inflammation. Nature 2008; 454:436-44. 47. Thompson M, Xu D, Williams BRG. ATF3 transcriptional factor and its emerging roles in immunity and cancer. J Molec Med 2009; 87(11):1053-60. 48. Ramachandran L, Manu KA, Shanmugan MK i wsp. Isorhamnetin inhibits proliferation, invasion and induces apoptosis through the modulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation pathway in gastric cancer. 2012; aricle in press. 49. Pastore A, Piemonte F. 5-Glutthionylation signaling in cell biology: Progress and prospects. Eur J Pharm Sci 2012; 46:279-92. 50. Ferguson LR, Schlothauer RC. The potential role of nutrition genomics tools in validating high health foods for cancer control: Broccoli as example. Mol Nutr Food Res 2012; 56:126-46. 51. Moore DL, Goldberg JL. Multiple transcription factor families regulates axon growth and regeneration. Develop Neurobiol 2011; 71(12):1186-211. 52. Paz-Priel I, Friedman AD. C/EBPα in AML and ALL. Critical Revn Oncogen 2011; 16(1-2):93-102. 53. Fujiki H, Suganuma M. Green tea: An effective synergistic with anticancer drugs for tertiary cancer prevention. Cancer Lett 2012; 324:119-25. 54. Handler N i wsp. Synthesis of novel curcumin analogues and their evaluation as selective cyclooxygenase-1 (COX-1) inhibitors. Chem Pharm Bull 2007; 55(1):64-71. 55. Oshima H, Oshima M. Mouse models of gastric tumors: Wnt activation and PGE2 induction. Pathol Intern 2010; 60:599-607. 56. Henrotin Y i wsp. Biological action of curcumin on articular chondrocytes. Osteoarthr Cartil 2010; 18:141. 57. Chen WF i wsp. Curcumin and its analogues as potent inhibitors of low density lipoprotein oxidation: H-atom abstraction from phenolic groups and possible involvement of the 4-hydroxy-3-methoxyphenyl groups. Free Radical Biol Med 2006; 40:526-35. 58. Sandur SK i wsp. Role of pro-oxidants and antioxidants in the anti-inflammatory and apoptotic effects of curcumin (diferuloymyrthane). Free Radical Biol Med 2007; 43:568-80. 59. Campbell A i wsp. Mechanisms by which metals promote events connected to neurodegenerative diseases. Brain Res Bull 2001; 55(2):125-32. 60. Benassi R i wsp. Synthesis and characterisation of new β-diketo derivatives with iron chelating ability. J Inorg Biochem 2007; 101:203-13. 61. Rouault TA. Iron on the brain. Nat Genet 2001; 28:299-300. 62. Thephinlap C i wsp. Efficacy of curcuminoids in alleviation of iron overload and lipid peroxidation in thalassemic mice. Med Chem 2009; 5:474-82. 63. Hedge ML i wsp. Challenges associated with metal chelation therapy in Alzheimer’s disease. J Alzheimer’s Dis 2009; 17:457-68. 64. Stohs SJ, Bagghi D. Oxidative mechanisms in the toxicity of metal ions. Free Radic Biol Med 1995; 18(2):321-36. 65. Thomasa SL i wsp. Activation of the p38 pathway by a novel monoketone curcumin analog EF24, suggest a potential combination strategy. Biochem Pharmacol 2010. 66. Hoehle SI i wsp. Metabolism of curcuminoids in tissue slicer and subcellular fraction from rat liver. J Agric Food Chem 2006; 54:756-64. 67. Anand P i wsp. Bioavailability of curcumin: problems and promises. Molec Pharm 2007; 4(6):807-18. 68. Tomren MA i wsp. Studies on curcumin and curcuminoids XXXI. Symmetric and asymetric curcuminoids: Stability, activity and complexation with cyclodextrin. Int J Pharm 2007; 338:27-34. 69. Ishida J i wsp. Antitumor agents. Part 214: Synthesis and evaluation of curcumin analogues as cytotoxic agents. Bioorg Med Chem 2002; 10:3481. 70. Agrawal DK, Mishra PK. Curcumin and its analogues: potential anticancer agents. Med Res Rev 2009. 71. Dutta i wsp. Antioxidant and antiproliferative activity of curcumin semicarbazone. Bioorg Med Chem Lett 2005; 15:2738-44. 72. Simon A i wsp. Inhibitory effect of curcuminoids on MCF-7 cell proliferation and structure-activity relationships. Cancer Lett 1998; 129:111-6. 73. Adams BK i wsp. Synthesis and biological evaluation of novel curcumin analogs as anti-cancer and anti-angiogenesis agents. Bioorg Med Chem 2004; 12:3871-83. 74. Feng JY i wsp. Phenolic and enolic hydroxyl group in curcumin: which plays the major role in scavenging radicals? J Agric Food Chem 2009; 57:11041-6. 75. Venkateswarlu S i wsp. Synthesis and biological evaluation of novel polyhydroxycurcuminoid. Bioorg Med Chem 2005; 13:6374-80. 76. Mohammadi K i wsp. Synthesis and characterisation of dual functions vanadyl, gallium and indium curcumin complexes for medicinal applications. J Inorg Biochem 2005; 99:2217-25. 77. Lagisetty P i wsp. CLEFMA-An-anti proliferative curcuminoid from structure-activty relationship studies on 3,5 bis-(benzylidene)-4-piperidones. Bioorg Med Chem 2010; 18:6109. 78. Verma SP, Goldin BR. Copper modulates activities of genistein, nitric oxide, and curcumin in breast tumor cells. Biochem Biophys Res Commun 2003; 310:104. 79. Sumanont Y i wsp. Prevention of kainic acid-induced changes in nitric oxide level and neuronal cell damage in rat hippocampus by manganese complexes of curcumin and diacetylcurcumin. Life Sci 2006; 78:1884-91. 80. Ong YM i wsp. Synthesis, characterisation and biological activities of rare earth metal complexes with curcumin. J Inorg Biochem 2009; 103:396-400. 81. Krishnakutty K, John VD. Synthesis characterisation and antitumor studies of metal chelated of some synthetic curcuminoids. Synth React Inorg Metal-Org Chem 2003; 33(2):343-58. 82. John VD, Krishnankutty K. Antitumor activity of synthetic curcuminoid analogues (1,7-diaryl-1,6-heptadiene-3,5-diones) and their copper complexes. Appl Organomet Chem 2006; 20:477-82. 83. Majithiya JB i wsp. Effect of bis (curcumino) oxovanadium complex on non-diabetic and streptozotocin-induced diabetic rats. J Trace Elements 2005; 18:211-7. 84. Sui Z i wsp. Inhibition of the HIV-1 and HIV-2 protease by curcumin and curcumin boron complexes. Bioorg Med Chem 1993; 1(6):415-22.
