*Beata U. Orzechowska
Zakład Immunologii Chorób Zakaźnych Laboratorium Wirusologii Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej Polska Akademia Nauk, Wrocław
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Andrzej Gamian
Wirusowe gorączki krwotoczne (ang. viral hemorrhagic fevers – VHFs) to niejednorodna grupa chorób zakaźnych, często o ciężkim przebiegu, charakteryzująca się początkowo nieswoistymi objawami grypopodobnymi, do których dołączają uogólnione objawy krwotoczne (liczne krwawienia wewnętrzne i zewnętrzne), wynikające z uszkodzenia układu naczyniowego i prowadzące do zaburzenia homeostazy, wstrząsu i niewydolności wielonarządowej. Czynnikami etiologicznymi gorączek krwotocznych są niespokrewnione ze sobą wirusy RNA należące do rodzin: Filoviridae, Flaviviridae, Arenaviridae i Bunyaviridae. Warto jednak podkreślić, że nie wszystkie wirusy z tych rodzin powodują gorączki krwotoczne (tab. 1). Wirusowe gorączki krwotoczne są zoonozami (z wyjątkiem dengi), a rezerwuar zakażenia znajduje się w środowisku naturalnym dziko żyjącej fauny lub wśród zwierząt udomowionych. Ich nazewnictwo zwykle wywodzi się od pochodzenia geograficznego pierwszego uznanego przypadku. Wstępny obraz kliniczny wirusowej gorączki krwotocznej bardzo często nie pozwala na rozstrzygające wnioski co do charakteru czynnika etiologicznego. Niemniej jednak istnieją znaczne różnice w epidemiologii, przenoszeniu, patogenezie i obrazie klinicznym, charakterystyczne dla poszczególnych wirusów (tab. 1, 2) (1, 2).
Czynnik etiologiczny | Jednostka chorobowa | Główny rezerwuar/Wektor | Rejon występowania |
Filoviridae |
Wirus Ebola | Zaire | Gorączka krwotoczna Ebola | Nietoperze owocożerne z rodziny rudawkowatych (Pteropodidae: Hypsignathus monstrosus, Myonycteris torquata Epomops franqueti), możliwe inne gatunki | Demokratyczna Republika Kongo, Republika Kongo, Gabon, Gwinea, Sierra Leone, Liberia |
Sudan | Niezidentyfikowany rezerwuar | Sudan, Uganda |
Tai Forest | Niezidentyfikowany rezerwuar | Wybrzeże Kości Słoniowej |
Bundibugyo | Niezidentyfikowany rezerwuar | Uganda, Demokratyczna Republika Kongo |
Reston | Zakażenie bezobjawowe | Niezidentyfikowany rezerwuar | Filipiny |
Wirus Marburg | Gorączka krwotoczna Marburg | Nietoperze owocożerne z rodziny rudawkowatych (Pteropodidae: Rousettus aegypticus), możliwe inne gatunki | Afryka Subsaharyjska |
Flaviviridae |
Wirus YFV (Yellow fever virus) | Żółta gorączka | Człowiek (postać miejska), małpy (postać leśna)/Komar Aedes aegypti, inne z rodzaju Aedes i Haemagogus | Ameryka Płd., Afryka Subsaharyjska |
Wirus dengi (Dengue virus – DENV) | Gorączka krwotoczna denga | Człowiek, małpy/Aedes aegypti Phlebotomus papatasii | Tereny tropikalne i subtropikalne na całym świecie |
Wirus OHFV (Omsk hemorrhagic fever virus) | Omska gorączka krwotoczna | Gryzonie/Kleszcze (głównie z rodzaju Ixodes i Dermacentor) | Zachodnia Syberia |
Wirus KFDV (Kyasanur forest disease virus) | Choroba lasu Kyasanur | Kręgowce (gryzonie, nietoperze, ptaki, małpy)/Kleszcze (głównie z rodzaju Haemaphysalis) | Indie, Chiny, Arabia Saudyjska |
Wirus WNV (West Nile virus) | Gorączka Zachodniego Nilu | Ptaki/Komary (głównie z rodzaju Culex) | Stany Zjednoczone, Afryka Płn. i Środkowa, Bliski Wschód |
Arenaviridae |
Starego Świata | | | |
Wirus Lassa (LASV) | Gorączka Lassa | Gryzonie (Mastomys natalensis) | Afryka Subsaharyjska, głównie Afryka Zachodnia |
Wirus Lujo (LUJV) | Gorączka Lujo | Niezidentyfikowany rezerwuar, prawdopodobnie gryzonie | Zambia |
Nowego Świata | | | |
Wirus Junin (JUNV) | Argentyńska gorączka krwotoczna | Gryzonie (Calomys musculinus) | Argentyna |
Wirus Machupo (MACV) | Boliwijska gorączka krwotoczna | Gryzonie (Calomys callosus) | Boliwia |
Wirus Guanarito (GTOV) | Wenezuelska gorączka krwotoczna | Gryzonie (Zygodontomys brevicauda) | Wenezuela |
Wirus Sabia (SABV) | Brazylijska gorączka krwotoczna | Niezidentyfikowany rezerwuar, prawdopodobnie gryzonie | Brazylia, okolice São Paulo |
Wirus Chapare (CHHF) | Gorączka krwotoczna Chapare | Niezidentyfikowany rezerwuar, prawdopodobnie gryzonie | Boliwia |
Bunyaviridae |
Hantawirusy Starego Świata: Hantaan, Seoul, Puumala, Saaremaa, Dobrava-Belgrade, inne | Gorączka krwotoczna Hanta z zespołem nerkowym | Gryzonie | Azja, Europa Wsch., choroba kosmopolityczna |
Hantawirusy Nowego Świata: Sin Nombre, Andes, Laguna Negra, Choclo i inne | Hantawirusowy zespół płucny | Gryzonie | Ameryka |
Wirus CCHF (Crimean-Congo hemorrhagic fever) | Krymsko-kongijska gorączka krwotoczna | Dzikie i udomowione kręgowce/Kleszcze (głównie z rodzaju Hyalomma) | Afryka, Bałkany, Rosja Płd., Azja Centralna, Indie, Pakistan, Afganistan, Chiny |
Wirus RVF (Rift Valley fever) | Gorączka doliny Rift | Owce, bydło/Komary z rodzaju Aedes i innych | Afryka Subsaharyjska, Madagaskar, Jemen, Arabia Saudyjska |
Wirusowe gorączki krwotoczne występują przede wszystkim w strefie klimatu tropikalnego, jednak coraz częściej są diagnozowane w Europie. W Polsce w ciągu ostatnich lat rozpoznano tylko przypadki dengi zawleczonej oraz choroby wywołanej przez hantawirusy, jednak liczne podróże zagraniczne naszych obywateli stwarzają coraz większą możliwość zawleczenia innych wirusów wywołujących gorączki krwotoczne. Na szczególną uwagę zasługuje wirus Ebola (Zaire), który od końca 2013 roku zbiera śmiertelne żniwo w Zachodniej Afryce (Gwinea, Sierra Leone i Liberia), a pojedyncze przypadki zawleczenia odnotowano już w sąsiadujących krajach afrykańskich oraz w Europie i USA. Obecna epidemia wywołana wirusem Ebola dotknęła już ponad 22 tys. osób (3). To jest więcej niż wszystkie epidemie wywołane tym wirusem począwszy od pierwszej odnotowanej w Zairze (teraz Demokratycznej Republice Kongo) w 1976 roku. W sierpniu 2014 r. Dyrektor Generalny Światowej Organizacji Zdrowia ogłosił, że epidemia stanowi sytuację zagrożenia zdrowia publicznego o zasięgu międzynarodowym (Public Health Emergency of International Concern – PHEIC). Stwierdzono, że możliwe konsekwencje dalszego, międzynarodowego rozprzestrzeniania się wirusa są szczególnie poważne w świetle wirulencji wirusa (epidemia ta cechuje się dość wysoką śmiertelnością – około 35%), wyjątkowo intensywnej transmisji w społecznościach i szpitalach oraz słabych systemach ochrony zdrowia w najbardziej zagrożonych krajach (4, 5). Pojawiły się zatem nurtujące wielu ludzi pytania: Czym jest gorączka krwotoczna i jakie inne wirusy mogą powodować podobne objawy? Czy epidemia wywołana wirusem Ebola stanowi realne zagrożenie dla Europy/Polski? Jakie inne gorączki krwotoczne występują obecnie w Polsce bądź w Europie? W odpowiedzi na te pytania najpierw scharakteryzujemy cechy wspólne dla wszystkich gorączek wirusowych, a następnie skupimy się na szczegółowych opisach czterech najważniejszych, które mogą stanowić zagrożenie na terenie Europy. Oprócz wyżej wspomnianego wirusa Ebola na uwagę zasługuje wirus dengi (DENV), hantawirusy i wirus krymsko-kongijskiej gorączki krwotocznej (ang. Crimean-Congo haemorrhagic fever – CCHF). Denga jest najszerzej rozpowszechnioną wśród wirusowych gorączek krwotocznych, a pierwsze przypadki rodzimych zachorowań odnotowano już w Europie; epidemie hantawirusowej gorączki krwotocznej są także coraz częściej notowane na terenie Polski, a przypadki wysoce zaraźliwej i cechującej się wysoką śmiertelnością krymsko-kongijskiej gorączki krwotocznej występują na Bałkanach.
W rozpoznaniu wirusowych gorączek krwotocznych, oprócz wywiadu i obrazu klinicznego ważna jest znajomość geograficznego rozmieszczenia wywołujących je wirusów (tab. 1). Informacje o podróżach pacjenta do rejonów endemicznego występowania gorączek krwotocznych lub o kontaktach z osobami chorymi ułatwiają postawienie wstępnej diagnozy, która następnie musi być ostatecznie potwierdzona w wyniku badań laboratoryjnych poprzez oznaczenie przeciwwirusowych, swoistych przeciwciał w klasie IgM i IgG lub poprzez izolację patogenu z krwi chorego przy użyciu metod biologii molekularnej. Wczesne rozpoznanie jest kluczowe, bowiem osoba zakażona może stanowić poważne zagrożenie dla osób, z którymi się kontaktuje, a szczególnie dla personelu medycznego, dopóki nie zostanie postawiona ostateczna diagnoza.
1. Farrar J, Hortez P, Junghanss T: Manson’s Tropical Diseases. 23rd ed., t. Viral Haemorrhagic Fevers 2014; http://www.us.elsevierhealth.com/infectious-disease/manson-tropical-diseases-expert-consult/9780702051012/ (dostęp z dnia 25 października 2014)
2. Paessler S, Walker DH: Pathogenesis of the Viral Hemorrhagic Fevers. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease 2013; 8: 411-440.
3. WHO: http://apps.who.int/ebola/en/ebola-situation-report/situation-reports/ebola-situation-report-4-february-2015 (dostęp z dnia 4 luty 2015).
4. WHO: WHO Statement on the Meeting of the International Health Regulations Emergency Committee Regarding the 2014 Ebola Outbreak in West Africa, http://www.who.int/mediacentre/news/statements/2014/ebola-20140808/en/ (dostęp z dnia 2 listopada 2014).
5. CDC: Ebola Virus Disease Distribution Map | Ebola Hemorrhagic Fever, http://www.cdc.gov/vhf/ebola/outbreaks/history/distribution-map.html; http://www.cdc.gov/vhf/ebola/healthcare-us/ (dostęp z dnia 27 października 2014).
6. Zieliński A, Rosińska M, Gut W: Gorączka krwotoczna – epidemiologia i klinika. Przegląd Epidemiologiczny 2003; 57: 639-654.
7. Korzeniewski K: Wirusowe gorączki krwotoczne. Forum Medycyny Rodzinnej 2012; 6: 205-221.
8. CDC: Outbreaks Chronology: Ebola Virus Disease Ebola Hemorrhagic Fever, http://www.cdc.gov/vhf/ebola/outbreaks/history/chronology.html (dostęp z dnia 31 października 2014).
9. Bellan SE, Pulliam JRC, Dushoff J et al.: Ebola control: effect of asymptomatic infection and acquired immunity. The Lancet 2014; 384: 1499-1500.
10. Leroy EM, Baize S, Volchov VE et al.: Human Asymptomatic Ebola Infection and Strong Inflammatory Response. Lancet 2000; 355: 2210-2215.
11. Marsh GA, Haining J, Robinson R et al.: Ebola Reston Virus Infection of Pigs: Clinical Significance and Transmission Potential. Journal of Infectious Diseases 2011; 204: S804-809.
12. Spickler AR: Ebolavirus and Marburgvirus Infections. Iowa State University: The Center for Food Security&Public Health, wrzesień 2014, http://www.cfsph.iastate.edu/Factsheets/pdfs/viral_hemorrhagic_fever_filovirus.pdf (dostęp z dnia 02 listopada 2014)
13. Loïs A, Bourry O, Pouillo R et al.: Ebola Virus Antibody Prevalence in Dogs and Human Risk. Emerging Infectious Diseases 2005; 11: 385-390.
14. Leroy EM, Rouquet P, Formenty P et al.: Multiple Ebola Virus Transmission Events and Rapid Decline of Central African Wildlife. Science (New York, N.Y.) 2004; 303: 387-390.
15. Bausch DG, Towner JS, Dowell SF et al.: Assessment of the Risk of Ebola Virus Transmission from Bodily Fluids and Fomites. The Journal of Infectious Diseases 2007; 196: 142-147.
16. Aleksandrowicz P, Marzi A, Biedenkopf N et al.: Ebola Virus Enters Host Cells by Macropinocytosis and Clathrin-Mediated Endocytosis. The Journal of Infectious Diseases 2011; 204: S957-967.
17. Wauquier N, Becquart P, Padilla C et al.: Human Fatal Zaire Ebola Virus Infection Is Associated with an Aberrant Innate Immunity and with Massive Lymphocyte Apoptosis. PLoS Neglected Tropical Diseases 2010; 4: e837.
18. Guzman MG, Halstead SB, Artsob H et al.: Dengue: A Continuing Global Threat. Nature Reviews Microbiology 2010; 8: S7-16.
19. WHO: Impact of Dengue, http://www.who.int/csr/disease/dengue/impact/en/ (dostęp z dnia 30 października 2014).
20. Gautret P, Simon F, Hervius Askling H et al.: Dengue Type 3 Virus Infections in European Travellers Returning from the Comoros and Zanzibar, February-April 2010. Euro Surveillance: Bulletin Europèen Sur Les Maladies Transmissibles = European Communicable Disease Bulletin 15 2010; 15: 19541.
21. Vainio K, Noraas S, Holmberg MK et al.: Fatal and Mild Primary Dengue Virus Infections Imported to Norway from Africa and South-East Asia, 2008-2010. Euro Surveillance: Bulletin Europèen Sur Les Maladies Transmissibles = European Communicable Disease Bulletin 15 2010; 38.
22. La Ruche G, Souarès Y, Armengaud A et al.: First Two Autochthonous Dengue Virus Infections in Metropolitan France, September 2010. Euro Surveillance: Bulletin Europèen Sur Les Maladies Transmissibles = European Communicable Disease Bulletin 15 2010; 39: 19676.
23. Schmidt-Chanasit J, Haditsch M, Schoneberg I et al.: Dengue Virus Infection in a Traveller Returning from Croatia to Germany, Euro Surveillance: Bulletin Europèen Sur Les Maladies Transmissibles = European Communicable Disease Bulletin 15 2010; 40.
24. Olszyńska-Krowicka M, Świtaj K: Denga u pacjentów hospitalizowanych w klinice chorób odzwierzęcych i tropikalnych w Warszawie w ostatnim dziesięcioleciu (2002-2011). Przegląd Epidemiologiczny 2011; 65: 571-575.
25. Mathew A, West K, Kalayanarooj S et al.: B-Cell Responses during Primary and Secondary Dengue Virus Infections in Humans. The Journal of Infectious Diseases 2011; 204: 1514-1522.
26. Duangchinda T, Dejnirattisai W, Vasanawathana S et al.: Immunodominant T-Cell Responses to Dengue Virus NS3 Are Associated with DHF. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2010; 107: 16922-16927.
27. Rothman Alan L: Cellular Immunology of Sequential Dengue Virus Infection and Its Role in Disease Pathogenesis. Current Topics in Microbiology and Immunology 2010; 338: 83-98.
28. Nascimento EJ, Silva AM, Cordeiro MT et al.: Alternative Complement Pathway Deregulation Is Correlated with Dengue Severity. PloS One 2009; 4: e6782.
29. Sadkowska-Todys M, Gut W, Baumann A: Ocena problemu występowania zakażeń ludzi hantawirusami na terenie Polski, ze szczególnym uwzględnieniem wirusa Puumala. Przegląd Epidemiologiczny 2007; 61: 497-503.
30. Majda-Stanisławska E, Krzemiński Z: Choroby wywoływane przez hantawirusy. Przegląd Epidemiologiczny 1998; 52: 245-253.
31. Bi Z, Formenty PBH, Roth CE: Hantavirus Infection: A Review and Global Update. Journal of Infection in Developing Countries 2008; 2: 3-23.
32. Knapp JP, Nowkowska A, Dutkiewicz J: Obecność przeciwciał antyhantawirusowych u leśników roztoczańskiego parku narodowego i nadleśnictwa Puławy (makroregion lubelski) – doniesienie wstępne. Medycyna Ogólna 2010; 16: 201-216.
33. „WSSE w Łodzi”, http://www.pis.lodz.pl/akt_140207.htm (dostęp z dnia 28 października 2014).
34. Płusa T: Współczesne zagrożenia zakażeniami wirusowymi. Nowa Medycyna 2009; 3: 178-184.
35. Manigold T, Vial P: Human Hantavirus Infections: Epidemiology, Clinical Features, Pathogenesis and Immunology 2014 Swiss Medical Weekly, 20 marzec, 2014 doi:10.4414/smw.2014.13937.
36. Hammerbeck CD, Hooper JW: T Cells Are Not Required for Pathogenesis in the Syrian Hamster Model of Hantavirus Pulmonary Syndrome. Journal of Virology 2011; 85: 9929-9944.
37. Gupta S, Braun M, Tischler ND et al.: Hantavirus-infection Confers Resistance to Cytotoxic Lymphocyte-Mediated Apoptosis. PLoS Pathogens 2013; 9: e1003272.
38. Robinson SD, Reynolds LE, Wyder L et al.: β3-Integrin Regulates Vascular Endothelial Growth Factor-A-Dependent Permeability. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2004; 24: 2108-2114.
39. Bates DO: Vascular endothelial growth factors and vascular permeability. Cardiovascular Research 2010; 87: 262-271.
40. Dejana E, Orsenigo F, Lampugnani MG: The Role of Adherens Junctions and VE-Cadherin in the Control of Vascular Permeability. Journal of Cell Science 2008; 121: 2115-2122.
41. Gorbunova E, Gavrilovskaya IN, Pepini T, Mackow ER: VEGFR2 and Src Kinase Inhibitors Suppress Andes Virus-Induced Endothelial Cell Permeability. Journal of Virology 2011; 85: 2296-2303.
42. Xiao K, Garner J, Buckley KM et al.: p120-Catenin Regulates Clathrin-Dependent Endocytosis of VE-Cadherin. Molecular Biology of the Cell 2005; 16: 5141-5151.
43. Gavrilovskaya IN, Brown EJ, Ginsberg MH, Mackow ER: Cellular Entry of Hantaviruses Which Cause Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Is Mediated by β3 Integrins. Journal of Virology 1999; 73: 3951-3959.
44. Gavrilovskaya IN, Gorbunova EE, Mackow NA, Mackow ER: Hantaviruses Direct Endothelial Cell Permeability by Sensitizing Cells to the Vascular Permeability Factor VEGF, While Angiopoietin 1 and Sphingosine 1-Phosphate Inhibit Hantavirus-Directed Permeability. Journal of Virology 2008; 82: 5797-5806.
45. Kiss J, Yegutkin GG, Koskine K et al.: IFN-Beta Protects from Vascular Leakage via up-Regulation of CD73. European Journal of Immunology 2007; 37: 3334-3338.
46. Matthys V, Mackow ER: Hantavirus Regulation of Type I Interferon Responses. Advances in Virology 2012. doi:10.1155/2012/524024.
47. „Państwowa Inspekcja Sanitarna”, http://gistest.pis.gov.pl/dep/?dep=13&id=19 (dostęp z dnia 30 października 2014).
48. Bente DA, Forrester NL, Douglas DM et al.: Crimean-Congo Hemorrhagic Fever: History, Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Syndrome and Genetic Diversity. Antiviral Research 2013; 100: 159-189.
49. Burt FJ, Swanepoel R, Shieh W et al.: Immunohistochemical and in Situ Localization of Crimean-Congo Hemorrhagic Fever (CCHF) Virus in Human Tissues and Implications for CCHF Pathogenesis. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 1997; 121: 839-846.
50. Ergonul O: Crimean-Congo hemorrhagic fever virus: new outbreaks, new discoveries. Current Opinion in Virology. Virus structure and function/Emerging viruses 2012; 2: 215-220.
51. Vogel G: Testing new Ebola tests Identifying infections more quickly and easily could help slow the epidemic. Science 2014; 345: 1549-1550.
52. Bausch DG, Haidi ChM, Khan SH, Lertora JJL: Review of the Literature and Proposed Guidelines for the Use of Oral Ribavirin as Postexposure Prophylaxis for Lassa Fever. Clinical Infectious Diseases 2010; 51: 1435-1441.
53. Mupapa K, Massamba M, Kibadi K et al.: Treatment of Ebola Hemorrhagic Fever with Blood Transfusions from Convalescent Patients. J Infectious Diseases 1999; 179 (suppl. 1): S18-23.
54. Qiu X, Wong G, Audet J et al.: Reversion of Advanced Ebola Virus Disease in Nonhuman Primates with ZMapp. Nature 2014; 514: 47-53.
55. McCarthy M: US signs contract with ZMapp maker to accelerate development of the Ebola drug. BMJ 2014; 349: 5488.
56. Ambrosio A, Saavedra M, Mariani M et al.: Argentine hemorrhagic fever vaccines. Human Vaccines 2011; 7: 694-700.
57. Schmaljohn C: Vaccines for hantaviruses. Vaccine, Vaccines for Biodefense 2009; 27: D61-64.
58. Morrison D, Legg TJ, Billings ChW et al.: A Novel Tetravalent Dengue Vaccine Is Well Tolerated and Immunogenic against All 4 Serotypes in Flavivirus-Naive Adults. The Journal of Infectious Diseases 2010; 201: 370-377.
59. Geisbert TW, Jones S, Fritz EA et al.: Development of a New Vaccine for the Prevention of Lassa Fever. PLoS Med 2005; 2: e183.
60. „Parlament: Wybuch epidemii Ebola to globalne zagrożenie dla bezpieczeństwa”, Komunikat Prasowy (Dział Prasowy Dyrekcja ds. Kontaktów z Mediami Jaume DUCH GUILLOT, 2014), http://www.europarl.europa.eu/pdfs/news/expert/infopress/20140915IPR62603/20140915IPR62603_pl.pdf (dostęp z dnia 3 listopada 2014).
61. Hoenen T, Groseth A, Feldmann H: Current ebola vaccines. Expert Opinion on Biological Therapy 2012; 12: 859-872.
62. Cohen J: The Ebola vaccine underdog. Science 2014; 246: 534.
63. „Informacje na temat postępowania w związku z zagrożeniem gorączki krwotocznej Ebola”, http://www.oil.org.pl/xml/oil/oil68/tematy/aktual/wirus_ebola (dostęp z dnia 3 listopada 2014).
64. Bruce Aylward, World Health Organization, Special Representative for the Ebola Responsehttp: https://ebolaresponse.un.org/sites/default/files/ebolaoutlook_full.pdf (dostęp z dnia 12 lutego 2015 i 20 stycznia 2015).