© Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2004, s. 86-89
Sanjeev Juneja1, Leszek Gajda2, Andrzej Krupienicz3
Genetyka odstępu QT
The long QT syndrome (LQTS)
1 Praktyka Medycyny Rodzinnej Sobienie Jeziory
Kierownik Praktyki: lek. med. Sanjeev Juneja
2 Szpital ZOZ Brodnica
Ordynator Oddziału Chorób Wewnętrznych: lek. med. Leszek Gajda
3 Zakład Pielęgniarstwa AM Warszawa
Kierownik Zakładu: dr hab. med. n. med. Andrzej Krupniewicz
Summary
The long QT syndrome (LQTS) is an important factor causing arrhythmias. Uptil now, 7 genes have been identified to have direct influence on the ion channels in the heart tissue. Mutations in the genes cause the various variants of LQTS types. The LQTS phenotype is dependent not only the location but also the type of mutation, ie. whether it is autosomal-dominant or autosomal recessive. Progress made in genetic engineering and construction of mice models of the human LQTS help in a better understanding of the LQT syndrome and in working out new methods for screening and treatment.
Wprowadzenie
Odstęp QT elektrokardiogramu jest tradycyjną miarą repolaryzacji komór. Wydłużenie czasu trwania odstępu QT jest uwarunkowane genetycznie lub jest patologią nabytą, spowodowaną albo zaburzeniami wewnątrzustrojowymi albo wpływem czynników zewnętrznych, z których najważniejsze są podawane leki. Zespół wydłużonego odstępu QT (LQTS – long QT syndrome) jest ważnym czynnikiem sprawczym występowania groźnych arytmii komorowych mogących powodować omdlenia, napady częstoskurczu komorowego oraz nagłe zgony. W samych Stanach Zjednoczonych występuje rocznie ponad 300 000 zgonów spowodowanych arytmią. W przypadkach, gdzie nie stwierdza się zmian strukturalnych mięśnia sercowego, istotnym czynnikiem powodującym zgon jest LQTS(1).
Czas trwania odstępu QT zależy od częstotliwości rytmu serca i skraca się przy jego przyśpieszeniu. Kontrowersyjnym pozostaje pomiar skorygowanego odstępu QT (QTc- corrected QT), gdyż zazwyczaj stosowana formuła Bazett´a (QTc = QT/RR1/2) nadkoryguje częstość rytmu serca. W tym znaczeniu formuła Frederica (QTFc = QT/RR1/3) wydaje się bardziej odpowiednia. Jednak najlepszą korelację matematyczną (liniowa, wykładnicza itd.) osiągnąć można analizując dane – zapisywane dla każdego osobnika indywidualnie – z 24 godzinnego zapisu EKG metodą Holtera i ustalając odstęp QT w przeliczeniu na 60 uderzeń/min(2).
Postępy w biologii molekularnej oraz technice genetycznej pozwalają poznać nowe aspekty genetycznego uwarunkowania odstępu QT. Inżynieria genetyczna używając genomu myszy daje możliwość lepszego poznania mechanizmów molekularnych, które leżą u podłoża zaburzeń przewodzenia sercowego i depolaryzacji. Dzięki inżynierii genetycznej stworzono mysie modele o ściśle określonych mutacjach genowych. Naukowcom udało się stworzyć fenotypy z cechami zaburzeń elektrofizjologicznych występujących w chorobach ludzkich takich jak wrodzone wady serca, kardiomiopatie i zespoły LQT (3). Zaburzenia czynności kanałów jonowych spowodowane mutacjami genowymi są określane mianem kanałopatii (4).
Fizjologia kanałów jonowych
Spolaryzowana komórka sercowa posiada wewnątrz ładunek ujemny z przezbłonowym potencjałem od -80 do -100mV. Błona komórkowa w stanie spoczynku jest prawie nieprzepuszczalna dla jonów Na+ i zawiera pompę stymulowaną przez jony Na+ i K+.
Za pomocą energii z trójfosforanu adenozyny pompa wypycha Na+ z komórki, co odgrywa istotną rolę w uzyskaniu potencjału spoczynkowego. Jony Na+ występują w większej ilości poza komórką, natomiast wewnątrz komórki występuje względnie większa ilość jonów K+. Jednocześnie w stanie spoczynku ilość jonów Ca+ poza komórką znacznie przewyższa ilość jonów Ca+ wewnątrz komórki. Potencjał spoczynkowy serca jest wynikiem równowagi przepływu jonów Ca+ do i z komórki. Jony te w małej ilości nie są w stanie samodzielnie pobudzić mięśnia sercowego(5). Podczas depolaryzacji są aktywowane dwa prądy: jeden wewnętrzny – tak jak w kanale sodowym, drugi zewnętrzny – tak jak w kanale potasowym. Wewnętrzny korygujący prąd potasowy Ikr (Ikr-internal rectifier potassium current) jest ściśle regulowany w mięśniu sercowym. Jest on obniżony w niewydolności serca i stłumiony w zespole Andersena. Ikr jest niezbędny dla ustalenia elektrycznego fenotypu komorowego miocytu, charakteryzującego się szybką repolaryzacją i osiągnięciem potencjału spoczynkowego(6).
Mutacje genów powodujące kanałopatie
Do grudnia 2003r. zidentyfikowano co najmniej 7 różnych genów mających bezpośredni wpływ na kanały jonowe serca (7). Większość patologii jest wynikiem mutacji o charakterze autosomalno-dominującym. Dotyczy to na przykład genów KCNQ1 (gen kodujący kanału potasowego), HERG (human ether-a-go-go, ludzki gen ether-a-go-go), SCN5A (sodium channel gene – gen kodujący kanał sodowy), KCNE1 i KCNE2 (geny odpowiedzialne za mutacje kanału potasowego). Mutacje typu KCNQ1 i KCNE1 są jednocześnie odpowiedzialne za autosomalno-recesywny zespół Jervell-Lange-Nielsena – chorobę związaną ze znacznym wydłużeniem odstępu QT i neurogenną głuchotą. Genetyczne zróżnicowanie LQTS koresponduje z różnorodnością kanałów jonowych uczestniczących w powstaniu potencjału czynnościowego(13).
LQT1 (wariant 1 zespołu LQT)
KCNQ1 (wcześniej określany jako „KVLQT1”) zlokalizowany przez Keating i wsp. w chromosomie 11p15.5, jest genem zawierającym 16 egzonów i kodującym cząsteczkę alfa kanału sodowo-potasowego. Występuje on w wielu tkankach – w sercu, nerkach, w uchu wewnętrznym (co np. tłumaczy głuchotę w zespole Jervell-Lange-Neilsena), w łożysku, trzustce, ale nie w mięśniach szkieletowych, wątrobie czy mózgu (8). Elektrofizjologiczne badania potwierdzają, że KCNQ1 jest cząsteczką, która potrzebuje czasteczki beta, aby prawidłowo funkcjonować. Cząsteczka beta nazywa się minK lub KCNE1 i jest odpowiedzialna za zespół LQT5 (wariant 5 zespołu LQT).
LQT2 (wariant 2 zespołu LQT)
Spowodowany jest mutacją genu kanału potasowego HERG(human ether- a- go-go). Gen HERG zawiera 6 segmentów przezbłonowych. Został on zbadany przez Curran i wsp.(9). Autorzy wykazali jego związek z lokus LQT na chromosomie 7q35-36, oraz 6 mutacjami LQTS. Gen HERG koduje Ikr(10). Wykazano, że gen ten łączy się z podcząsteczką beta, co powoduje funkcjonowanie jego w sposób podobny jak w Iks (11).
W pracach przeprowadzonych w celu identyfikacji przyczyn genetycznego zespołu LQT u dziecka – z objawami wstępnymi aberracji genowej in utero – znaleziono uprzednio nie znaną mutację HERG typu zmiany sensu R752Q. Trzech bezobjawowych członków rodziny było heterozygotami dla R752Q, jeden z członków rodziny- proband – który miał częstoskurcz komorowy in utero – był homozygotą. Mutacja HERG, R752Q, jest związana z łagodnym fenotypem w stanie heterozygoty. W stanie homozygoty powoduje ona brak czynnościowego prądu Ikr, co doprowadza do głębokiego deficytu funkcji kanału HERG dając efekt „HERG nokaut” i powodując powstanie ciężkiego fenotypu (13). Nadmierna ekspresja HERG przyczynia się do zwiększenia Ikr ze znacznie skróconym czasem trwania potencjału czynnościowego APD (action potential duration), oraz przedłuża względny czas refrakcji (7). Powoduje to znaczące zmniejszenie zmienności czasu trwania APD w poszczególnych cyklach serca, oraz czyni z HERG potencjalny czynnik stabilizujący nadpobudliwość mięśnia sercowego w arytmiach typu wrodzonego LQTS oraz w niewydolności serca.
LQT3 (wariant 3 zespołu LQT)
Kanały Na+ to polipeptydy wbudowane w ścianę komórkową i składające się z dwóch podjednostek: alfa i beta. Gen SCN5A, mutacja którego powoduje LQT3, jest umiejscowiony na krótkim ramieniu chromosomu 3p21-24(SCN5A-LQT3) (13, 14). Gen ten koduje INa (prąd sodowy), który odpowiada za inicjację depolaryzacji. Mechanizm powstania LQT3 jest związany z wolnym prądem sodu utrzymującym się w fazie spoczynku. Jednak An i wsp. wykazali, że nie wszystkie mutacje w SCN5A są związane z tym prądem (15). Wei i wsp. zidentyfikowali mutację C-końcówki genu SCN5A, E1748K, która doprowadza do szybkiej inaktywacji cechującej się niskim utrzymującym się prądem podczas dłuższej depolaryzacji błony. Autorzy ci zasugerowali ponadto, że obecność większej ilości cząsteczek z ujemnym ładunkiem w C- końcówce nie spowodowała pogłębienia wad czynnościowych, co pokazuje, że to efekt allosteryczny, a nie bezpośredni, we wrotach kanałowych jest odpowiedzialny za dysfunkcję kanałów. Mutacje w SCN5A powiązano z co najmniej trzema nieprawidłowymi wariantami fenotypów: LQT3, zespółem Brugadów (Brs) i izolowaną chorobą przewodzenia serca isolated cardiac conduction disorder (ICCD). Do szybkiej inaktywacji kanału sodowego dochodzi w mechanizmie hinge lid, w którym inaktywująca cząsteczka zatyka pory, podczas gdy wolna inaktywacja z większym prawdopodobieństwem jest skutkiem zmiany konfiguracji poru kanałowego.Prawidłowe działanie tego mechanizmu jest konieczne dla normalnej czynności pobudliwych komórek. Przez to, że kanały sodowe odgrywają ważną rolę w takich tkankach jak mięśnie szkieletowe, układ nerwowy i mięsień sercowy, nawet najmniejsze odchylenia w procesie aktywacji mogą doprowadzić do okresowego paraliżu mięśni, migotania komór, LQTS oraz padaczki (16, 17).
LQT4 (wariant 4 zespołu LQT)
Zespół LQT4 jest wynikiem mutacji genu zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 4 (4q25-27).Mutacje w lokus tego genu powoduje rodzinnie występujący autosomalno dominujący zespół Romano-Ward, cechujący się wydłużonym odstępem QT w zapisie EKG z omdleniami i zagrożeniem nagłym zgonem. Gen zaś nie został dotąd wystarczająco zbadany(14).
LQT5 (wariant 5 zespołu LQT)
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Jeffrey A. et al.: Genotype and severity of long QT syndrome. Drug metabolism and disposition. Kwiecień 2001 Tom 29, 574-579. 2. Davey P.: How to correct the QT interval for the effects of heart rate in clinical studies. J. Pharmacol Toxicol Methods. 2002 lipiec-sierpień; 48(1): 3-9. 3. Berul C.I.: Electrophysiologic phenotyping in genetically engineered mice. Physiol Genomics. 2003 May 13; 13(3): 207-16. 4. Roberts R., Brugada R.: Genetics and arrhythmias. Annu Rev Med 2003; 54: 257-67. E pub 2002 Aug 19. 5. Braunwald Eugene.: Disorders of myocardial function. Harrison”s Principles of Internal Med. 10th ed. 1983. Vol 2: 1345. 6. Miake J. et al.: Functional role of inward rectifier current in heart probed by Kir2.1 overexpression and dominant-negative suppressionJ Clin Invest. 2003 May;111(10):1529-36. 7. Horie M.: Genetic background predisposing the drug induced long QT syndrome. Nippon Yakurigaku Zasshi. 2003 Jun;121(6):401-7. 8. Wang Q et al.: (1996) Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 cause cardiac arrhythmias. Nat Genet 12: 17-23 [Medline]. 9. Curran M.E. et al.: A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome.1995. Cell 80: 795-803 [Medline]. 10. Sanguinetti M.C. et al.: A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. 1995.Cell 81:299-307. 11. McDonald T.V. et al.: A MinK-HERG complex regulates the cardiac potassium current Ikr. 1997. Nature (Lond) 388: 289-292 [Medline]. 12. Johnson W.H. Jr et al.: Clinical, genetic and biophysical characterization of a homozygous HERG mutation causing severe neonatal long QT syndrome. Paediatric Res 2003 May; 53(5): 744-8. 13. Lupoglazoff J.M. et al.: Value of genetic testing in the management of the congenital long QT syndrome. Arch Mal Coeur Vaiss. 2003 May;96(5):539-47. 14. Georgijevic Milic L.: Molecular genetics in the hereditary form of the long QT syndrome. Med Pregl. 2000 Jan-Feb;53(1-2):51. 15. An R.H. et al.: (1998). Novel LQT-3 mutation affects Na+ channel activity through interactions between alpha- and beta 1-subunits. Circ Res 83:141-146. 16. Goldin A L.: Mechanisms of sodium channel inactivation. Curr Opin Neurobiol 2003 Jun;13(3):284-290. 17. Liu H.: Mutations in cardiac sodium channels: clinical implications. Am J Pharmacogenomics. 2003;3(3):173-9. 18. Barhanin J. et al.: KVLQT1 and IsK(minK) proteins associate to form the Iks cardiac potassium current.1996. Nature (Lond) 384:78-80[Medline]. 19. Sanguinetti M.C. et al.: Coassembly of KVLQT1 and minK(Isk) proteins to form cardiac Iks potassium channel.1996. Nature (London) 384;80-83 [Medline]. 20. Bianchi l. et al.: Cellular dysfunction of LQT5 – minK mutants: abnormalities of Iks, Ikr and trafficking in long QT syndrome. The Rammelcamp Center for Ed. and Research 1999 May. 21. Abbott G.W. et al.: MiRP1 forms Ikr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia. (1999) Cell 97: 175-187[Medline]. 22. Tristan-Firouzi et al.: Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome). J Clin Inv. 2002 August 1; 110(3): 381-388. 23. Noda T. et al.: Gene-specific response of dynamic ventricular repolarisation to sympathetic stimulation in LQT1, LQT2 and LQT3 forms of congenital long QT syndrome. Eur Heart J. 2002 Jun;23(12):975-83. 24. Uta C. et al.: Distinct gene-specific mechanisms of arrhythmia revealed by cardiac gene transfer of two long QT disease genes, HERG and KCNE1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001 April 24; 98 (9): 5335-5340. 25. Igor Splawski et al.: Spectrum of mutations in long QT syndrome genes. Circulation. 2000;102:1178. 26. Tanaka T. et al.: Genetic linkage analyses of Romano-Ward long QT syndrome (RWS) In 13 Japanese familie. Human Genetics. 94:380-384,1994. 27. Zaremba W. et al.: Influence of the genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. New England J Med. 339:960-965, 1998. 28. Vincent G.M. et al.: N Engl. J. Med. (1992) 327, 846-52. [Pubmed]. 29. Roden D. et al.: Circulation 94, 1996-2012. [Pubmed]. 30. Priori S.G. et al.: Low penetrance in the long QT syndrome: clinical impact. Circulation, 1999; 99:529-533. 31. Silvia G. Priori et al.: The New Engl J of Med, Vol 348:1866-74, Nr 19, 2003-10-09. 32. Paulussen A. et al.: Mutation analysis in congenital Long QT Syndrome-a case with missense mutations in KCNQ1 and SCN5A. Genet Test. 2003 Spring: 7(1):57-61. 33. Viskin S. et al.: Long QT syndrome caused by non cardiac drugs. Prog Cardiovascular Dis. 2003 Mar-Apr; 45(5):415-27.
