© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 5/2015, s. 304-311
Barbara Włodarczyk1, Anna Borkowska2, Leszek Czupryniak2, Ewa Małecka-Panas1, *Anita Gąsiorowska1
Powstawanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej w przebiegu raka gruczołowego trzustki (RT) i przewlekłego zapalenia trzustki (PZT) – ocena insulinemii i insulinooporności
The emergence of carbohydrate metabolism disorders in the course of pancreatic adenocarcinoma (PC) and chronic pancreatitis (CP) – assessment of insulin level and insulin resistance
1Klinika Chorób Przewodu Pokarmowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Ewa Małecka-Panas
2Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy Loba
Streszczenie
Wstęp. Częstość występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej szacowana jest na około 10-35% chorych z przewlekłym zapaleniem trzustki (PZT) oraz na około 40-80% pacjentów z rozpoznaniem gruczołowego raka trzustki (RT). Etiologia cukrzycy występującej w przebiegu PZT oraz RT nie została dotychczas w pełni wyjaśniona. Powstanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej wynikać może zarówno z bezwzględnego deficytu insuliny, jak i zaburzeń insulinooporności obwodowej.
Cel pracy. Celem pracy była ocena częstości i rodzajów zaburzeń gospodarki węglowodanowej u chorych na PZT i RT, a także poszukiwanie udziału insulinemii i insulinooporności w ich patogenezie.
Materiał i metody. Dokonano analizy wartości glikemii i insulinemii podczas wykonywania doustnego testu obciążenia glukozą (OGTT) w trzech grupach chorych: u 27 pacjentów z PZT, u 18 chorych z RT oraz w grupie kontrolnej – 13 osób. Ponadto oceniono wrażliwość na insulinę metodą HOMA (ang. homeostatic model assessment) oraz BMI (ang. body mass index). W przeprowadzonym badaniu wykorzystano metodę analizy wariancji dla pomiarów powtarzanych ANOVA (ang. analysis of variance). Testy zostały przeprowadzone przy poziomie istotności wynoszącym 1%.
Wyniki. Cukrzycę rozpoznano u 12 chorych na PZT oraz u 5 osób z RT. Kolejno u trzech pacjentów z PZT i RT oraz u dwóch osób z grupy kontrolnej wykonanie OGTT umożliwiło rozpoznanie upośledzonej tolerancji glukozy (IGT), pomimo braku klinicznych objawów zaburzeń endokrynnych. U chorych na PZT i RT średnie wartości glikemii w 60. minucie testu wynosiły odpowiednio 165,8 ± 43,7 mg/dl i 165,7 ± 42,9 mg/dl i były statystycznie istotnie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,001). W grupie RT średnie wartości glikemii były statystycznie istotnie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną w 120. minucie testu (p < 0,001). Wartości insuliny na czczo, w 60. i 120. minucie testu były najwyższe w grupie kontrolnej (10,2 ± 7,9 IU/ml w czasie zero, 33,1 ± 21,4 IU/ml w 60. minucie oraz 34,1 ± 44,7 IU/ml w 120. minucie). Średnia wartość HOMA w grupie PZT wyniosła 0,80 ± 0,4, w grupie RT 0,83 ± 0,4, zaś w grupie kontrolnej 2,34 ± 1,8.
Wnioski. Wykonanie testu OGTT umożliwiło wykrycie zaburzeń endokrynnych u chorych z PZT i RT pomimo braku klinicznych objawów cukrzycy. U chorych z RT wykazano istotnie częściej hiperinsulinemię, natomiast u pacjentów z PZT zmniejszoną sekrecję insuliny.
Summary
Introduction. The incidence of carbohydrate metabolism disorders is estimated at approximately 10-35% of patients diagnosed with chronic pancreatitis (CP) and approximately 40-80% of patients diagnosed with adenocarcinoma of the pancreas (PC). The etiology of diabetes occurring in the course of both CP and PC has not yet been fully elucidated. The emergence of carbohydrate metabolism disorders can result from both the absolute deficit of insulin and peripheral insulin resistance disorders.
Aim. The aim of this study was an assessment of types of carbohydrate metabolism disorders among patients with CP and PC of the pancreas, as well as a search for the causes of endocrine disorders including insulin level and insulin resistance.
Material and methods. In the course of the research an analysis of the levels of glucose and insulin during oral glucose tolerance test (OGTT) was performed within three groups of patients: 27 patients with CP, 18 patients with PC and in the control group of 13 people. Furthermore, insulin sensitivity was evaluated using HOMA (homeostatic model assessment) method and BMI (body mass index) was measured. In order to verify the hypotheses put forward an analysis of variance (ANOVA) for repeated measures. The tests were performed at a significance level of 1%.
Results. Diabetes was diagnosed in the case of 12 patients with CP and 5 patients with PC. In the case of three patients with CP, three patients with PC, and two people in the control group, OGTT results allowed for identification of an impaired glucose tolerance (IGT), despite the absence of clinical evidence of endocrine disorders. Average glucose values in the groups of patients with CP and PC after 60 minutes of the test were respectively 165.8 ± 43.7 mg/dl, and 165.7 ± 42.9 mg/dl, and were significantly higher compared with the control group (p < 0.001). In the case of PC group mean blood glucose values were significantly higher compared to the control group at 120 minute of the test (p < 0.001). Insulin level values after 0, 60 and 120 minutes of the test were the highest in the control group (10.2 ± 7.9 IU/ml at 0 min, 33.1 ± 21.4 IU/ml after 60 min, and 34.1 ± 44.7 IU/ml after 120 min). The average value of HOMA within the CP group was 0.80 ± 0.4, within the PC group 0.83 ± 0.4, whereas in the control group 2.34 ± 1.8.
Conclusions. The OGTT test execution allowed for the detection of endocrine disorders among patients with CP and PC despite the absence of clinical symptoms of diabetes. Hyperinsulinemia was detected significantly more often among the PC patients, while reduced insulin secretion – among the patients with CP.
Wstęp
Zgodnie z obowiązującą klasyfikacją cukrzycy wyróżniamy typ 1 i 2 cukrzycy, cukrzycę ciążową i cukrzycę o znanej etiologii. Jedną z przyczyn tej ostatniej są choroby zewnątrzwydzielniczej części trzustki (typ 3c) (1). Zdecydowaną większość chorych z cukrzycą trzustkową stanowią pacjenci z rozpoznaniem PZT (75%). Natomiast drugim co do częstości powodem wystąpienia cukrzycy jest rak gruczołowy tego narządu (9%). Przyczyny powstawania cukrzycy w przebiegu PZT oraz w RT nie zostały dotychczas w pełni wyjaśnione. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej mogą wynikać zarówno z bezwzględnego deficytu insuliny, jak i zaburzeń insulinooporności obwodowej (2-6).
U chorych na przewlekłe zapalenie trzustki dynamika rozwoju zaburzeń endokrynnych zależy od etiologii i czasu trwania choroby. Istnieje zbieżność między zaburzeniami egzo- oraz endokrynnymi (6-9). W alkoholowym PZT niewydolność endokrynna pojawia się zwykle w zaawansowanym stadium choroby, po około 8-10 latach, w idiopatycznej postaci zapalenia trzustki, do rozwoju cukrzycy dochodzi bardzo rzadko (1, 7). Z kolei w tropikalnym zapaleniu trzustki, które występuje głównie w Indiach, zaburzenia endokrynne są już obecne w momencie rozpoznania choroby (7). Zaburzenia gospodarki węglowodanowej dotyczą 10-35% chorych na alkoholowe PZT, a w postaciach zaawansowanych z biegunką tłuszczową i zwapnieniami trzustki – 40-80% pacjentów (7, 10). Wykazano, że w wapniejącym PZT częstość cukrzycy wynosi od 72 do 90%, natomiast w postaciach choroby bez zwapnień dotyczy 30% chorych. Rozwój zaburzeń endokrynnych w przebiegu PZT wynika ze zmniejszenia sekrecji insuliny spowodowanego postępującym włóknieniem narządu, uszkodzeniem i utratą komórek α i β wysp trzustkowych (11). U chorych na PZT dochodzi także do postępującej insulinooporności (12, 13). W patogenezie rozwoju cukrzycy obserwuje się ponadto nieprawidłowe działanie hormonów inkretynowych, zaburzenia mikrokrążenia oraz upośledzenie hamowania wątrobowej glukoneogenezy przez insulinę (14-16). W 2012 roku w „Pancreatology” ukazały się rekomendacje dotyczące postępowania w przypadku wykrycia zaburzeń endokrynnych w PZT opracowane przez międzynarodowy zespół ekspertów. Ocena występowania niewydolności wewnątrzwydzielniczej trzustki powinna obejmować coroczne oznaczanie glikemii oraz hemoglobiny glikowanej na czczo (HbA1c), przy czym w przypadku nieprawidłowych wyników właściwe byłoby wykonanie OGTT (6). Zgodnie z zaleceniami Polskiego Konsultanta Krajowego w dziedzinie Gastroenterologii i Polskiego Klubu Trzustkowego rutynowe postępowanie w celu wczesnego wykrycia niewydolności wewnątrzwydzielniczej trzustki w przebiegu PZT powinno obejmować okresową kontrolę glikemii na czczo (17).
Rozwój cukrzycy lub nieprawidłowej tolerancji węglowodanów należy do objawów towarzyszących RT. Częstość występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej dotyczy 40-80% chorych na RT (18, 19). Obecnie proponuje się dwie hipotezy uzasadniające zjawisko częstego współistnienia RT i cukrzycy. Według pierwszej hipotezy cukrzyca stanowi czynnik ryzyka rozwoju raka trzustki, natomiast druga zakłada, że cukrzyca jest konsekwencją rozwoju tego nowotworu. W przeszłości uważano, że RT poprzez swój wzrost powoduje niszczenie utkania endokrynnego i powstanie cukrzycy. Liczne prace wykazały jednak, że pojawienie się cukrzycy nie zależy od stopnia zaawansowania nowotworu, jego wielkości oraz lokalizacji (18). Pour i wsp. wykazali u 70% pacjentów z rozpoznanym RT oraz upośledzoną tolerancją glukozy utratę reaktywności komórek wysp na przeciwciała przeciwinsulinowe oraz potwierdzili obecność markerów takich jak Ca19-9, DU-PAN-2, TAG-72, charakterystycznych dla gruczolakoraka przewodowego. Ponadto wykryli tworzenie się struktur przewodowych wewnątrz wysp trzustkowych, zaprzeczając tym samym teorii o destrukcji tych komórek przez nowotwór z zewnątrz (20).
Dane potwierdzające związek pomiędzy długotrwającą cukrzycą typu 2 a zwiększonym ryzykiem RT pochodzą z licznych badań epidemiologicznych. Prawdopodobnie zjawisko insulinooporności i hiperinsulinemia skutkują zwiększoną proliferacją wysp trzustkowych, co może predysponować do rozwoju nowotworu. Z drugiej strony udowodniono, że nowo wykryta cukrzyca po 50. roku życia znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia gruczolakoraka tego narządu (18, 21-27). Prawdopodobnie jednym z sygnałów rozpoczęcia karcynogenezy jest zmiana w różnicowaniu i funkcjonowaniu komórek wysp trzustkowych (28, 29). Na wczesnym etapie rozwoju embrionalnego trzustki różnicowanie tkanek tego narządu rozpoczyna się od wystąpienia komórek endokrynnych w obrębie nabłonka przewodowego (28). W komórkach β wysp trzustkowych wykazano podwyższoną aktywność enzymów metabolizujących karcynogeny biorące udział w rozwoju gruczolakoraka (20). Udział wysp w procesie nowotworzenia potwierdza również obecność zaburzeń gospodarki węglowodanowej w przypadku małych guzów, zlokalizowanych na obrzeżach narządu. Ponadto w rozwoju cukrzycy w przebiegu RT wymienia się udział białek diabetogennych syntezowanych przez guz oraz postępującą insulinooporność (20, 28, 29).
Cel pracy
Celem pracy była ocena częstości i rodzajów zaburzeń gospodarki węglowodanowej u chorych na PZT i RT, a także poszukiwanie udziału insulinemii i insulinooporności w ich patogenezie.
Materiał i metody
Do badań zakwalifikowano 27 pacjentów z rozpoznaniem PZT o etiologii alkoholowej oraz 18 chorych ze sporadycznym rakiem trzustki leczonych w Klinice Chorób Przewodu Pokarmowego w Łodzi. Grupę kontrolną stanowiło 13 pacjentów, u których wykluczono organiczną chorobę trzustki.
Rozpoznanie PZT było postawione na podstawie obrazu klinicznego oraz badań obrazowych (ultrasonografii, tomografii komputerowej, endosonografii i endoskopowej wstecznej cholangiopankreatografii). Postawienie diagnozy PZT wymagało uwidocznienia następujących nieprawidłowości w badaniach obrazowych: zwapnienia miąższowe/przewodowe, poszerzenia i/lub nieregularności ścian przewodu trzustkowego głównego lub przewodów drugorzędowych. PZT o etiologii alkoholowej rozpoznawano przy spożywaniu alkoholu w ilości 60 g na dobę w ciągu ostatnich 2 lat i po wykluczeniu innych czynników toksycznych, metabolicznych i zaporowych.
Rozpoznanie raka gruczołowego trzustki ustalono na podstawie objawów klinicznych, nieprawidłowych wartości CA19-9, wyników badań obrazowych (USG, TK, EUS) oraz badania cytologicznego materiału uzyskanego podczas biopsji i/lub badania histologicznego materiału pozyskanego po leczeniu chirurgicznym.
W obu grupach chorych, a także w grupie kontrolnej wykonano doustny test obciążenia glukozą (ang. oral glucose tolerance test – OGTT) według przyjętych standardów postępowania, zgodnych z wytycznymi WHO. Poziomy glikemii oznaczano metodą enzymatyczną oksydazową, natomiast stężenia insuliny za pomocą metody immunoenzymatycznej (ELISA) z wykorzystaniem odczynników firmy DakoCytomation. Na podstawie uzyskanych wyników rozpoznano cukrzycę (ang. diabetes mellitus – DM) oraz stany przedcukrzycowe, do których należą nieprawidłowa glikemia na czczo – IFG (ang. impaired fasting glucose), i upośledzona tolerancja glukozy – IGT (ang. impaired glucose tolerance). Cukrzyca była rozpoznawana na podstawie wyniku glikemii w 120. minucie testu powyżej 200 mg/dl. Pacjenci z wynikiem glikemii między 140 a 200 mg/dl w 120. minucie testu zostali sklasyfikowani jako IGT, natomiast chorym z wynikiem glukozy na czczo między 100-125 mg/dl rozpoznano IFG (1).
Na podstawie stężenia glukozy i insuliny we krwi na czczo wyliczono wskaźnik insulinooporności HOMA (ang. homeostatic model assessment) według wzoru opracowanego przez Matthewsa i wsp. (30). W literaturze nie podaje się jednoznacznej wartości wskaźnika HOMA, który wskazywałby na insulinooporność. Według niektórych badaczy przyjmuje on wartości między 2,3 a 3,5 (31, 32).
Wskaźnik masy ciała BMI (ang. body mass index) obliczano jako iloraz masy ciała w kilogramach i wzrostu w metrach podniesionego do kwadratu .
W badaniu wykorzystano metodę analizy wariancji dla pomiarów powtarzanych ANOVA. Metoda ta zakłada, iż w trakcie badania dokonuje się powtarzalnej obserwacji na losowo wybranych próbach należących do badanych grup (33). W ramach analizy wariancji poddaje się weryfikacji hipotezy mówiące o tym, że odchylenie to można tłumaczyć działaniem określonych czynników oraz ich interakcji. W przypadku naszego badania analizowanymi czynnikami były: czas badania i przynależność do grupy. Hipotezy te zweryfikowano na podstawie odpowiednich statystyk mających rozkład F-Snedecora. Testy zostały przeprowadzone przy poziomie istotności wynoszącym 1%.
Wyniki
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2012; 35: 64-71.
2. Bank S: Chronic pancreatitis: clinical features and medical management. Am J Gastroenterol 1986; 81: 153-167.
3. Nyboe Andersen B, Krarup T, Thorsgaard Pedersen NT et al.: B-cell function in patients with chronic pancreatitis and its relation to exocrine pancreatic function. Diabetologia 1982; 23: 86-89.
4. Hardt PD, Brendel MD, Kloer HU et al.: Is pancreatic diabetes (type 3c diabetes) underdiagnosed and misdiagnosed? Diabetes Care 2008; 31: 165-169.
5. Markowski AR, Organek D: Nowo powstała cukrzyca w przebiegu raka trzustki – istotny problem kliniczny. Gastroenterologia Polska 2013; 20: 78-81.
6. Rickels MR, Bellin M, Toledo FG et al.: PancreasFest Recommendation Conference Participants. Detection, evaluation and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis: recommendations from PancreasFest 2012. Pancreatology 2013; 13: 336-342.
7. Jurkowska G, Smoczyński M: Przewlekłe zapalenie trzustki. [W:] Dąbrowski A: Gastroenterologia. Część 1. Wielka interna. Medical Tribune Polska, Warszawa 2011: 313-316, 331.
8. Malka D, Hammel P, Sauvanet A et al.: Risk factors for diabetes mellitus in chronic pancreatitis. Gastroenterology 2000; 119: 1324-1332.
9. Gąsiorowska A, Orszulak-Michalak D, Kozłowska A et al.: Elevated fasting plasma level of islet amyloid polypeptide (IAPP) in chronic alcoholic pancreatitis (CAP). Hepatogastroenterology 2003; 50: 258-262.
10. Gullo L, Pezzilli R: Follow-up of patients with chronić pancreatitis: what to do and which complications can be expected. [In:] Dominquez-Munoz JE: Clinical Pancreatology for Practicing Gastroenterologists and Surgeons. Blackwell Publishing, Oxford UK 2007: 268-269.
11. Miyahara T, Kawabuchi M, Goto M et al.: Morphological study of pancreatic endocrine in an experimental chronic pancreatitis with diabetes induced by stress and cerulein. Ultrastruct Pathol 1999; 23: 171-180.
12. Cavallini G, Vaona B, Bovo P et al.: Diabetes in chronic alcoholic pancreatitis. Role of residual beta cell function and insulin resistance. Dig Dis Sci 1993; 38: 497-501.
13. Niebisz-Cieślak A, Karnafel W: Insulin sensitivity in chronic pancreatitis and features of insulin resistance syndrome. Pol Arch Med Wewn 2010; 120: 255-263.
14. Angelopoulos N, Dervenis C, Goula A et al.: Endocrine pancreatic insufficiency in chronic pancreatitis. Pancreatology 2005; 5: 122-131.
15. Creutzfeldt W: The (pre-) history of the incretin concept. Regul Pept 2005; 128: 87-91.
16. Flatt PR, Green BD: Nutrient regulation of pancreatic beta-cell function in diabetes: problems and potential solutions. Biochem Soc Trans 2006; 34: 774-778.
17. Żuk K, Czkwianianc E, Degowska M et al.: Zalecenia diagnostyczne i terapeutyczne w przewlekłym zapaleniu trzustki. Rekomendacje Grupy Roboczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie Gastroenterologii i Polskiego Klubu Trzustkowego. Przegląd Gastroenterologiczny 2011; 6: 339-352.
18. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR et al.: Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Gastroenterology 2008; 134: 981-987.
19. Gąsiorowska A, Talar-Wojnarowska R, Kaczka A et al.: Role of adipocytokines and its correlation with endocrine pancreatic function in patients with pancreatic cancer. Pancreatology 2013; 13: 409-414.
20. Pour PM: Clinical assessment of pancreatic cancer: is there a chance for early diagnosis? [In:] Dominquez-Munoz JE: Clinical Pancreatology for Practicing Gastroenterologists and Surgeons. Blackwell Publishing, Oxford UK 2007: 366, 369, 370, 372-374.
21. Jurkowska G: Rak trzustki. [W:] Dąbrowski A: Gastroenterologia. Część 1. Wielka interna. Medical Tribune Polska, Warszawa 2011: 337.
22. Malats N, Real FX: Epidemiology of pancreatic cancer. [In:] Gress TM, Neoptolemos JP, Lemoine NR, Real FX: Exocrine pancreas cancer. The European Pancreatic Cancer-Research Cooperative (EPC-RC). Felsenstein CCCP, Hanover 2004: 22.
23. Mayerle J, Simon P, Lerch MM: Pancreatitis and exogenous risk factors for pancreatic cancer. [In:] Gress TM, Neoptolemos JP, Lemoine NR, Real FX: Exocrine pancreas cancer. The European Pancreatic Cancer-Research Cooperative (EPC-RC). Felsenstein CCCP, Hanover 2004: 33.
24. Chari ST, Leibson CL, Rabe KG et al.: Pancreatic cancer-associated diabetes mellitus: prevalence and temporal association with diagnosis of cancer. Gastroenterology 2008; 134: 95-101.
25. Bartosch-Härlid A, Andersson R: Diabetes mellitus in pancreatic cancer and the need for diagnosis of asymptomatic disease. Pancreatology 2010; 10: 423-428.
26. Permert J, Ihse I, Jorfeldt L et al.: Pancreatic cancer is associated with impaired glucose metabolism. Eur J Surg 1993; 159: 101-107.
27. Li D: Diabetes and Pancreatic Cancer. Mol Carcinog 2012; 51: 64-74.
28. Skoudy A: Embryonic pancreas development links with pancreatic diseases. [In:] Gress TM, Neoptolemos JP, Lemoine NR, Real FX: Exocrine pancreas cancer. The European Pancreatic Cancer-Research Cooperative (EPC-RC). Felsenstein CCCP, Hanover 2004: 97.
29. Hennig R, Ding XZ, Adrian TE: On the role of the islets of Langerhans in pancreatic cancer. Histol Histopathol 2004; 19: 999-1011.
30. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al.: Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-419.
31. Zuliani G, Morieri M, Volpato S et al.: Insulin resistance and systemic inflammation, but not metabolic syndrome phenotype, predict 9 years mortality in older adults. Atherosclerosis 2014; 235: 538-545.
32. Szurkowska M, Szafraniec K, Gilis-Januszewska A: Wskaźniki insulinooporności w badaniu populacyjnym i ich wartość predykcyjna w określeniu zespołu metabolicznego. Przegląd Epidemiol 2005; 59: 743-752.
33. Johnson R, Wichern D: Applied multivariate statistical analysis. New Jersey 2007.
34. Trna J, Dít? P, Adamcová A et al.: Diabetes mellitus in pancreatic cancer patients in the Czech Republic: sex differences. Exp Diabetes Res 2012; 2012: 414893.
35. Cersosimo E, Pisters PW, Pesola G et al.: Insulin secretion and action in patients with pancreatic cancer. Cancer 1991; 67: 486-493.
36. Saruç M, Karaarslan M, Rasa K et al.: Pancreatic cancer and glucose metabolism. Turk J Gastroenterol 2009; 20: 257-260.
37. Niebisz A, Pladzyk K, Jasik M et al.: Zaburzenia gospodarki węglowodanowej a przewlekłe zapalenie trzustki. Diabetologia Praktyczna 2005; 6: 15-20.
38. Adrych K, Stojek M, Smoczynski M et al.: Increased serum chemerin concentration in patients with chronic pancreatitis. Dig Liver Dis 2012; 44: 393-397.
39. Sah RP, Nagpal SJ, Mukhopadhyay D et al.: New insights into pancreatic cancer-induced paraneoplastic diabetes. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10: 423-433.
40. Chari ST, Zapiach M, Yadav D et al.: Beta-cell function and insulin resistance evaluated by HOMA in pancreatic cancer subjects with varying degrees of glucose intolerance. Pancreatology 2005; 5: 229-233.
41. Bank S, Jackson WP, Keller P et al.: Serum-insulin response to glucose in „pancreatic diabetes”. Postgrad Med J 1968; 44: 214-217.
42. Adrych K, Smoczynski M, Goyke E et al.: Decreased serum leptin concentration in patients with chronic pancreatitis. Pancreas 2007; 34: 417-422.
43. Zalewski L: Long-term follow up of acute and chronic pancreatitis during insulin and peptide C secretion and carbohydrate tolerance. Pol Arch Med Wewn 1996; 96: 561-569.
44. McKiddie MT, Buchanan KD, McBain GC et al.: The insulin response to glucose in patients with pancreatic disease. Postgrad Med J 1969; 45: 726-728.
45. Permert J, Larsson J, Fruin AB et al.: Islet hormone secretion in pancreatic cancer patients with diabetes. Pancreas 1997; 15: 60-68.
46. Stolzenberg-Solomon RZ, Graubard BI, Chari S et al.: Insulin, glucose, insulin resistance, and pancreatic cancer in male smokers. JAMA 2005; 294: 2872-2878.
