Niepożądane reakcje polekowe, w tym dotyczące układu oddechowego, stanowią ważny i stale rosnący problem w codziennej praktyce lekarskiej zarówno w warunkach ambulatoryjnych, jak i u chorych hospitalizowanych. Jest to związane z jednej strony z coraz szerszym stosowaniem leków o różnych mechanizmach działania, terapii skojarzonych, a z drugiej z brakiem specyficznych objawów klinicznych, wyników badań radiologicznych oraz histopatologicznych, co może utrudniać rozpoznanie.

Działanie niepożądane wywołane lekami jest to jakiekolwiek niekorzystne, szkodliwe i niezamierzone zdarzenie medyczne u pacjenta, które wynika z zastosowania konkretnego leku, preparatu ziołowego, suplementu lub nielegalnego środka odurzającego. Aby mówić o działaniu niepożądanym produktu leczniczego, musi istnieć przynajmniej możliwy związek przyczynowy między jego zastosowaniem a wystąpieniem określonej szkodliwej i niezamierzonej odpowiedzi (1, 2).

Nie ma charakterystycznego obrazu klinicznego związanego z działaniami niepożądanymi w obrębie układu oddechowego, jest to więc rozpoznanie przez wykluczenie po uwzględnieniu wywiadu narażenia na dany związek, objawów klinicznych, obrazu radiologicznego, wyników badań histopatologicznych i innych w odniesieniu do podobieństwa ze zmianami w przebiegu innych stanów patologicznych. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić zakażenia, niewydolność serca, nowotwory oraz objawy w przebiegu choroby podstawowej płuc (1).

W obrębie układu oddechowego zaburzenia mogą dotyczyć górnych i dolnych dróg oddechowych, miąższu płuc, naczyń płucnych, śródpiersia, opłucnej oraz układu nerwowo-mięśniowego (2-5).

Leki z tej samej grupy terapeutycznej mogą wywoływać podobny zespół kliniczno-patologicznych objawów, jeden lek może powodować różne zmiany nawet u tego samego chorego, jednocześnie różne preparaty mogą dawać ten sam obraz patologiczny (1, 6). W przypadku wielu schorzeń potrzeba stosowania leczenia skojarzonego zwiększa ryzyko interakcji między lekami, utrudnia diagnostykę i rozpoznanie powikłań zastosowanej terapii. Jednocześnie pamiętać należy, iż jedne terapie mogą nasilać toksyczność innych (3).

Ze względu na wielkość przepływu krwi przez płuca odpowiadającą przepływowi systemowemu oraz bogaty układ enzymatyczny, dzięki któremu układ oddechowy stanowi ważne miejsce biotransformacji i aktywacji wielu substancji chemicznych, reakcje polekowe w obrębie układu oddechowego stanowią znaczący problem kliniczny (5, 7).

Badania epidemiologiczne dotyczące niepożądanych działań leków wskazują na istotność problemu przy świadomości niedoszacowania liczby zgłaszanych przypadków (4, 7).

Pierwszy obszerny raport dotyczący toksycznych działań polekowych w drogach oddechowych został opublikowany w 1972 roku i dotyczył 20 związków (8). Obecnie lista ta zawiera ponad 600 leków i nadal jest aktualizowana (1, 3, 9).

Uważa się, iż około 7% wszystkich niepożądanych reakcji polekowych stanowią powikłania w obrębie układu oddechowego (2). Jak podaje Hitchen, w Wielkiej Brytanii ponad 250 tysięcy hospitalizacji rocznie spowodowane jest niepożądanymi działaniami leków (10). W innym badaniu, również pochodzącym z Wielkiej Brytanii, stwierdzono, iż były one przyczyną około 0,9% hospitalizacji (11). Szwedzkie badania wykazały, iż toksyczne reakcje polekowe stanowią siódmą w kolejności przyczynę zgonów (12). W dużym prospektywnym badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii wśród pacjentów hospitalizowanych wykazano, że przynajmniej 1 na 7 epizodów hospitalizacji był powikłany działaniami niepożądanymi leków, co stanowiło około 14,7% i było zgodne z wcześniejszymi badaniami (13). U chorych leczonych cytostatykami polekowe powikłania płucne mogą wystąpić w ponad 10% przypadków (14).

Wśród leków najczęściej wywołujących uszkodzenie w obrębie układu oddechowego należy wymienić między innymi: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kwas acetylosalicylowy, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), amiodaron, chemioterapeutyki (np. nitrofurantoina), preparaty cytostatyczne (m.in. bleomycyna, cyklofosfamid), leki przeciwreumatyczne (w tym metotreksat, leflunomid) i wiele innych (3). Obecnie coraz częściej w leczeniu stosowane są nowe grupy leków biologicznych: inhibitory czynnika martwicy guza alfa (ang. tumor necrosis factor alpha – TNF-α), inhibitory kinazy tyrozynowej, przeciwciała monoklonalne, preparaty interferonów, czynniki wzrostu kolonii komórkowych i inne (15). Do ważnych przyczyn toksycznego uszkodzenia płuc należą również powikłania radioterapii nowotworów złośliwych oraz stosowanie wysokich dawek tlenu (2, 7, 16).

Zaproponowane przez Irey (17) podejście diagnostyczne do rozpoznania niepożądanej reakcji polekowej w płucach powinno zawierać następujące elementy:

– identyfikację podejrzanego leku, jego dawki, czasu stosowania (w oparciu o dokładnie zebrany wywiad i dostępną dokumentację medyczną),

– wykluczenie innych pierwotnych i wtórnych chorób płuc (zaostrzenie choroby podstawowej, infekcje, schorzenia współistniejące),

– stwierdzenie ustępowania objawów klinicznych, radiologicznych po zaprzestaniu stosowania leku i ew. zastosowaniu glikokortykosteroidów (w niektórych przypadkach mimo tego nie następuje poprawa),

– nawrót objawów po powtórnym podaniu leku (nie jest to jednak zalecane),

– obecność charakterystycznych dla danego leku objawów (doniesienia o indukowaniu przez lek określonych objawów kliniczno-radiologiczno-patologicznych w oparciu o dostępne dane medyczne: charakterystyczny obraz kliniczny, wyniki badań obrazowych, BAL/TBLB),

– ocenę stężenia leku (szczególnie w przypadku jego przedawkowania),

– ocenę okresu utajenia od ekspozycji do czasu wystąpienia objawów,

– uwzględnienie innych przyjmowanych leków (również w przeszłości),

– ustalenie „stopnia pewności” reakcji niepożądanej (lek sprawczy, prawdopodobny, możliwy).

Identyfikację czynnika sprawczego utrudnia różny czas wystąpienia objawów, który waha się od kilku minut (np. w przypadku obrzęku płuc wywołanego hydrochlorotiazydem) do nawet kilku lat (np. w przypadku rozwoju śródmiąższowego włóknienia płuc po amiodaronie), przy czym należy pamiętać o tym, iż objawy uszkodzenia mogą ujawnić się już po zaprzestaniu stosowania danego leku. Również leczenie wielolekowe (np. lekami cytostatycznymi) oraz choroby współistniejące, w przebiegu których może dojść do zajęcia układu oddechowego (w tym układowe choroby tkanki łącznej), utrudniają postawienie prawidłowej diagnozy (1, 3). W przypadku niektórych leków czas stosowania i dawka leku mogą mieć wpływ na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (np. amiodaron, cytostatyki, radioterapia) (3).

Do czynników ryzyka wystąpienia działań niepożądanych leków w obrębie układu oddechowego należą: podeszły wiek, płeć, istniejące choroby płuc (przewlekła obturacyjna choroba płuc – POChP, śródmiąższowe zapalenie lub włóknienie), przebyte zabiegi operacyjne w obrębie klatki piersiowej, niskie parametry czynnościowe płuc, stosowanie intensywnej tlenoterapii, przebyta radioterapia w obrębie klatki piersiowej, leczenie skojarzone, w tym chemioterapia, niewydolność nerek, palenie papierosów, a także czynniki środowiskowe i genetyczne (1, 3-5, 17-20).

Zmienność genetyczna może mieć wpływ na osobniczą odpowiedź na lek, co powoduje, że tylko u niektórych chorych dochodzi do wystąpienia działań niepożądanych (19). Polimorfizm genów kodujących cytochrom P450, którego izoformy znajdują się nie tylko w wątrobie, ale też w płucach, może wpływać na metabolizm przyjmowanych leków (21). U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, u których występują antygeny zgodności tkankowej HLA-B40, istnieje wyższe ryzyko wystąpienia pometotreksatowego zapalenia płuc (22).

Zaobserwowano istotną różnicę w częstości polekowych uszkodzeń płuc, a także w przebiegu klinicznym oraz śmiertelności w Japonii i innych krajach azjatyckich (m.in. w związku ze stosowaniem leflunomidu, gefitynibu, erlotynibu czy bleomycyny). Jest to widoczne nawet po uwzględnieniu różnic związanych z systemem ubezpieczeń społecznych, w tym dostępnością badań obrazowych, oraz czynników indywidualnych (1). Wykazano, iż ryzyko powikłań płucnych po bleomycynie wynosi około 0,66% w Japonii, w porównaniu do 0,01% w populacji ogólnoświatowej. Podobnie w przypadku gefitynibu częstość działań niepożądanych w Japonii wynosiła 3,98% vs 0,3% w USA (20). W przypadku stosowania leflunomidu także stwierdzono istotną statystycznie różnicę w częstości powikłań w populacji azjatyckiej w porównaniu do krajów zachodnich (1-1,8% vs 0,017-0,02%) (23). Ryzyko to wzrasta znacząco u chorych z wcześniej rozpoznaną chorobą śródmiąższową płuc (wzrost ryzyka z 1,2% do 10,2%) oraz leczonych wcześniej lub jednoczasowo innymi lekami biologicznymi, w tym metotreksatem (19, 22). W populacji azjatyckiej choroba śródmiąższowa płuc częściej ma przebieg ostry, obarczony wysoką śmiertelnością z histologicznym obrazem rozlanego uszkodzenia pęcherzyków płucnych (ang. diffuse alveolar damage – DAD). Wzrasta także ryzyko zaostrzenia i pogorszenia przebiegu klinicznego istniejącej wcześniej choroby płuc (samoistne włóknienie płuc, choroba śródmiąższowa w przebiegu zapalenia skórno-mięśniowego) (19, 20, 24-27).

Większość mechanizmów patogenetycznych niepożądanych reakcji polekowych dotyczących układu oddechowego nie jest do końca znana. Możemy mieć do czynienia z bezpośrednim efektem cytotoksycznym wywołanym przez lek lub jego aktywny metabolit, nadmiarem aktywnych rodników tlenowych lub z reakcjami o podłożu immunologicznym, jak również z działaniem na układ nerwowo-mięśniowy (1, 15, 19). Należy także pamiętać o możliwych powikłaniach w związku z zaburzeniami krzepnięcia oraz immunosupresją i odpowiednio związanym z tym ryzykiem krwawień z układu oddechowego lub zakażeń, także oportunistycznych (18, 28). Wpływ na mechanizmy patogenetyczne mają wymienione wcześniej czynniki środowiskowe i zależne od samego gospodarza, wpływające na metabolizm leku i reakcje immunologiczne (1).

W wyniku działania cytotoksycznego na komórki nabłonka dróg oddechowych, pęcherzyków płucnych oraz śródbłonka naczyń dochodzi do ich bezpośredniego uszkodzenia, uwalniania cytokin i rekrutacji komórek zapalnych (zapalenie pęcherzyków płucnych, nacieki śródmiąższowe, obrzęk pęcherzykowy i śródmiąższowy itd.). Ostre uszkodzenie może przebiegać z następową przebudową i ew. rozwojem włóknienia (1, 4, 5, 19, 29).

Wiele leków cytotoksycznych, np. bleomycyna, wywołuje uszkodzenie płuc w tym właśnie mechanizmie. Niski poziom w płucach hydrolaz metabolizujących bleomycynę sprzyja kumulacji leku z następowym uszkodzeniem nabłonka pęcherzyków płucnych (głównie pneumocytów typu I) oraz komórek śródbłonka naczyń, z następową reakcją zapalną i rozwojem włóknienia płuc, które zwykle przebiega podostro w ciągu 1-6 miesięcy, ale może rozwinąć się po dłuższym czasie lub przebiegać ostro (4, 29, 30).