© Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2016, s. 98-105
Mariusz Stefański1, Marianna Stefańska2, Krzysztof Bruliński1
Etiologia, patogeneza i diagnostyka sarkoidozy – przegląd piśmiennictwa
Etiology, pathogenesis and diagnosis of sarcoidosis – review of the literature
1Oddział Chirurgii Klatki Piersiowej, Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii w Bystrej
2Oddział Chorób Wewnętrznych, Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii w Bystrej
Summary
Sarcoidosis is a disease resulting from a specific type of tissue inflammation. It can occur in any organ, but usually it begins in the lungs or the lymph nodes. It may also affect the liver, skin, heart, nervous system and kidneys. Multi-organ location, as well as diversified clinical picture and course are the main reasons for diagnostic difficulties. The diversity involves numerous systemic inflammatory diseases of connective tissue, and bacterial and viral infections. The clinical picture must be mandatorily confirmed by a histopathological examination showing the presence of noncaseating epithelioid cell granulomas. Sarcoidosis occurs most often between 20 and 40 years of age. Women are more exposed to this disease. Furthermore, a family history, in which cases of sarcoidosis are reported, increases the risk of its occurrence. The probable cause of sarcoidosis is the action of a specific environmental factor – a sarcoid factor – on the immune system of genetically predisposed people, but this factor has not yet been found. It was only possible to roughly determine its properties. The subject of the study is a review of literature associated with histopathological and laboratory diagnosis and the outline of imaging methods used currently in the diagnostics of sarcoidosis.
Sarkoidoza jest chorobą wynikającą ze szczególnego rodzaju zapalenia tkanek. Może wystąpić w każdym narządzie, ale zazwyczaj rozpoczyna się w płucach lub węzłach chłonnych. Może mieć również wpływ na wątrobę, skórę, serce, układ nerwowy i nerki. Wielonarządowa lokalizacja, różnorodny obraz i przebieg kliniczny to główne przyczyny trudności diagnostycznych. Różnicowanie obejmuje liczne choroby układowe zapalne tkanki łącznej, zakażenia bakteryjne i wirusowe. Obraz kliniczny musi być obowiązkowo potwierdzony badaniem histopatologicznym wykazującym obecność nieserowaciejących ziarniniaków. Prawdopodobną przyczyną tej choroby jest działanie specyficznego czynnika środowiskowego – czynnika sarkoidalnego – na układ immunologiczny osoby predysponowanej genetycznie, ale czynnika takiego jeszcze nie znaleziono. Udało się jedynie w przybliżeniu określić jego właściwości. Przedmiotem opracowania jest przegląd piśmiennictwa związanego z diagnostyką histopatologiczną i laboratoryjną i zarys stosowanych współcześnie w diagnostyce sarkoidozy metod obrazowania.
Sarkoidoza jest najczęstszą śródmiąższową chorobą płuc, której roczną zapadalność na świecie ocenia się na 1-64 przypadków na 100 000 mieszkańców (1, 2), a w Polsce na 10/100 000/rok. Najwyższą zapadalność obserwuje się w krajach skandynawskich (64/100 000/rok) i wśród Afroamerykanów w USA (35/100 000/rok), najniższą natomiast w Singapurze (0,56/100 000/rok) i Japonii (1/100 000/rok) (3, 4). Choroba może pojawić się nagle i równie szybko zniknąć. Czasem rozwija się stopniowo, a objawy nawracają przez całe życie. W miarę postępowania choroby, w zainfekowanych tkankach pojawiają się mikroskopijne guzy zwane ziarniniakami. W większości przypadków zmiany te ustępują samoistnie. Jednakże czasami nie ustępują, a powstający w ich miejscu stan zapalny przyczynia się do powstawania zwłóknień. Sarkoidoza pojawia się najczęściej pomiędzy 20. a 40. rokiem życia. Bardziej narażone na wystąpienie tej choroby są kobiety. Również historia rodzinna, w której odnotowano przypadki zachorowania na sarkoidozę, zwiększa ryzyko wystąpienia tego schorzenia (5).
Sarkoidozę po raz pierwszy opisał w 1877 roku angielski dermatolog Jonathan Hutchinson, który stwierdził liczne zmiany skórne na stopach i dłoniach jednego chorego (6). Dermatologiczne cechy tej choroby opisywali następnie Besnier (1899 r.) i Boeck (1899 r.). Boeckowi zawdzięczamy wprowadzenie pojęcia „sarcoid”. Nazwa choroby pochodzi od greckich słów sark i oid, czyli „mięsopodobne”. Termin ten odnosi się do sarkoidozy skórnej, której przebiegowi często towarzyszą nieestetyczne wykwity. Jonathan Hutchinson opisał również liczne zmiany w płucach, węzłach chłonnych, śliniankach, kościach, śledzionie i w błonach śluzowych, określając je jako „miliary lupoids”. Wielonarządowy charakter tej choroby, ze szczególnym uwzględnieniem zajęcia płuc i układu limfatycznego, jako pierwszy przedstawił Schaumann (1917 r.), który określił zmiany skórne i narządowe jako elementy tej samej choroby ogólnoustrojowej. Tak jak wielu innych badaczy Schaumann sądził, że sarkoidoza jest odmianą gruźlicy. Dopiero w latach 60. XX wieku przyjęto nazwę „sarcoidosis”, a chorobę tę zaczęto nazywać chorobą Besniera, Boecka i Schaumanna (BBS). Sven Löfgren w 1946 roku zauważył, że we wczesnej fazie sarkoidozy może występować obustronne powiększenie węzłów wnęk płuc, rumień guzowaty, podwyższona ciepłota ciała i zmiany w dużych stawach. Łączne występowanie w/w objawów nazwano zespołem Löfgrena (6).
Przyczyny sarkoidozy
Prawdopodobną przyczyną sarkoidozy jest działanie specyficznego czynnika środowiskowego (czynnika sarkoidalnego) na układ immunologiczny osoby predysponowanej genetycznie, ale czynnika takiego jeszcze nie znaleziono. Udało się jedynie orientacyjnie określić jego przybliżone właściwości (7). Czynnik sarkoidalny charakteryzuje słaba rozpuszczalność i słaba podatność na degradację (enzymami wewnątrzkomórkowymi, kwasami, wysoką temperaturą, rozpuszczalnikami organicznymi, neutralnymi detergentami), co sugeruje, że może jest to białko zdolne do przetrwania wewnątrz makrofagów, wywołujące przewlekłą stymulację. Czynnik sarkoidalny charakteryzuje immunogenność, czyli zdolność do wywoływania oligoklonalnej proliferacji limfocytów T CD+. Omawiany czynnik jest promotorem (przynajmniej w początkowej fazie choroby) zapalenia z przewagą limfocytów Th1. Skutkuje to wzrostem aktywności takich cytokin jak: IFN-γ, IL-2, TNF-α nad grupą cytokin Th2 zależną (IL-4, IL-13, IL-10, TGF-β). Ponadto czynnik ten może indukować tworzenie ziarniny złożonej z komórek nabłonkowatych i olbrzymich z udziałem limfocytów T – głównie CD+ (8). Mówiąc o uwarunkowaniach genetycznych, należy stwierdzić, że obecność niektórych alleli wpływa na zwiększoną podatność na występowanie sarkoidozy. Są to allele HLA-DR3, HLAS-DR5, HLA-DR8, HLA-DR9, HLA-DR12, HLA-DR14, HLA-DR15, HLA-DR17, HLA-DPB1, HLA-DQB1 (9, 10). Opisano również allele odpowiedzialne za działania ochronne: HLA-DR1, HLA-DR4 (11, 12). Badania nad związkiem cząsteczek układu HLA z występowaniem i przebiegiem sarkoidozy prowadzą do interesujących wniosków. W populacji skandynawskiej haplotyp HLA-DR17 wiąże się z ostrą formą sarkoidozy, a HLA-DR14 i HLA-DR15 z przebiegiem przewlekłym (12). Postać pozapłucna w populacji włoskiej jest kojarzona z haplotypem HLA-B22 (11, 13).
Wiele danych o etiologii sarkoidozy dostarczyło amerykańskie badanie ACCES (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis). Przebadano 704 chorych ze świeżo rozpoznaną, potwierdzoną histopatologicznie sarkoidozą i tyle samo losowo wytypowanych osób niechorujących na sarkoidozę, dobranych pod względem wieku, płci, rasy, i miejsca zamieszkania (grupa kontrolna). Badano rolę czynników zawodowych i środowiskowych, występowanie wybranych czynników i genów. Oszacowano, że allel HLA-DRBl*1101 wiąże się z sarkoidozą rasy czarnej oraz białej i stanowi czynnik ryzyka dla 16% rasy czarnej i 9% rasy białej. W omawianym badaniu wykazano także, że allele HLA klasy II mogą być markerami poszczególnych typów sarkoidozy, np. HLA-DRBI*0401 wiąże się z zajęciem narządu wzroku u obu ras, a DRB3 z zajęciem szpiku u osób rasy czarnej (12-16). Spośród czynników zakaźnych przebadano prątek gruźlicy, bakterie z gatunku Propionibacterium (P. acnes i P. granulosum), Borrelia burgdorferi. Badano również związek między sarkoidozą a infekcjami wirusowymi. Nie potwierdzono związku z infekcją wirusami HHV-8, HCV, CMV, retrowirusem, wirusem Coxsackie B i EBV. Dotychczas nie udowodniono bezpośredniego związku wymienionych czynników zakaźnych z sarkoidozą (16). Badania nad rolą czynników niezakaźnych wskazały na środowisko pracy. Sarkoidoza lub choroby o zbliżonym obrazie klinicznym i histopatologicznym występują stosunkowo często w populacjach narażonych na pyły, gazy, cząstki organiczne. W latach 40. XX wieku wykazano, że przewlekłą chorobę ziarniniakową wywołuje narażenie na działanie berylu. Beryloza ma zbliżony do sarkoidozy obraz kliniczny. W celu różnicowania z sarkoidozą wykonuje się test transformacji blastycznej limfocytów w obecności soli berylu. Grupy zawodowego ryzyka obejmują: pracowników zatrudnionych przy produkcji świetlówek, techników dentystycznych (beryl jest składnikiem materiału używanego do wyrobu mostków i koronek), jubilerów, osoby zatrudnione przy procesach odzysku metali oraz pracujące w przemyśle zbrojeniowym. Sarkoidoza częściej występuje u strażaków. Czynnikiem etiologicznym miałyby być toksyny ulatniające się w wysokich temperaturach. U osób uczestniczących w akcji ratunkowej w World Trade Center 11 września 2001 roku pojawiały się ziarniniaki w płucach i węzłach chłonnych przypominające sarkoidozę (4).
Nieserowaciejące ziarniniaki
Cechą charakterystyczną sarkoidozy jest obecność nieserowaciejących ziarniniaków w wielu tkankach i narządach (płuca, narządy limfatyczne, narząd wzroku, wątroba, serce, układ nerwowy, kości, skóra i inne). Obecność ziarniniaka nabłonkowatokomórkowego jest histopatologicznym warunkiem sine qua non każdej postaci sarkoidozy. Ziarniniak jest odgraniczonym, zbitym skupieniem nabłonkowatych histiocytów – wysoko zróżnicowanych jednojądrowych fagocytów – otoczonych zewnętrzną strefą dużych pomocniczych limfocytów T CD4+. Histiocyty nabłonkowate charakteryzują się obfitą kwasochłonną cytoplazmą i pęcherzykowatymi jądrami. Stwierdza się także obecność wielojądrowych komórek olbrzymich utworzonych przez fuzję makrofagów. Na obwodzie gruzełka występują warstwowo ułożone fibroblasty (18).
Dominującym typem komórek w każdym zapaleniu, a więc i w sarkoidozie, są makrofagi. Prekursorami tych komórek są monocyty krążące we krwi obwodowej, które po upływie około 24 godzin obecności we krwi opuszczają światło naczyń krwionośnych i wędrują w kierunku ogniska zapalnego. Makrofagi w określonych tkankach i narządach pełnią określone funkcje, np. osteoklastów w tkance kostnej, komórek Browicza-Kupffera w wątrobie, makrofagów pęcherzykowych w płucach, komórek mikrogleju w mózgu, histiocytów zatokowych w węzłach chłonnych. Pod wpływem szeregu czynników (IFN-γ, endotoksyna) makrofagi mogą ulegać aktywacji, powiększają się i zwiększają swój metabolizm. Aktywowane makrofagi są dużymi komórkami o obfitej cytoplazmie, z pojedynczym, owalnym lub nerkowatego kształtu jądrem komórkowym, zlokalizowanym mimośrodkowo. Pod wpływem kolejnych cytokin i czynników pochodzących od mikroorganizmów nabywają nowe cechy morfologiczne i fizjologiczne, przekształcając się w komórki nabłonkowate.
Komórki nabłonkowate są większe od aktywowanych makrofagów, wielokątne lub nieco wydłużone, przez co przypominają swoim wyglądem komórki nabłonka płaskiego. W porównaniu do makrofagów mają mniejszą zdolność fagocytozy, a ich główną funkcją jest, przypuszczalnie, wydzielanie substancji o charakterze litycznym. Zawierają kwasochłonną cytoplazmę, mają dobrze wykształcony aparat Golgiego, obfitą szorstką siateczkę śródplazmatyczną, liczne fagosomy, mitochondria, lizosomy bogate w enzymy hydrolityczne (hydrolazy, kolagenazy, elastazy, lizozym, defensyny i in.) (18).
Gdy proces zapalny utrzymuje się dłuższy czas, pod wpływem uwalnianych INF-γ i IL-4 makrofagi zlewają się ze sobą, tworząc wielojądrowe komórki olbrzymie o średnicy 40-80 μm, z obfitą cytoplazmą i licznymi jądrami komórkowymi. Liczba jader może przekraczać kilkaset. Jądra komórkowe mogą być przypadkowo rozmieszczone w cytoplazmie, tworzą skupiska (komórki typu ciał obcych) lub też układają się na obwodzie komórki na kształt podkowy (komórki Langhansa) (18).
Rozwój ziarniniaków sarkoidalnych
Wczesna reakcja sarkoidalna charakteryzuje się nagromadzeniem dużej ilości aktywowanych makrofagów i limfocytów T o fenotypie CD4+ (8). Zjawisko to dotyczy zarówno płuc, jak i pozapłucnych ognisk procesu zapalno-immunologicznego. Limfocyty Th1 wytwarzają interferon gamma (IFN-γ), interleukinę 2 (IL-2) i inne cytokiny, które zapoczątkowują proces zapalny (8). Ważną rolę w sarkoidalnym procesie zapalnym odgrywają makrofagi, które stają się źródłem wielu cytokin prozapalnych, takich jak: TNF-α, IL-12, IL-17 oraz czynników wzrostu (8, 15). Makrofagi są stałym elementem ziarniniaków sarkoidalnych, które składają się z komórek nabłonkowatych, otoczonych nieregularną warstwą limfocytów T i B. We wszystkich miejscach, w których powstają ziarniniaki, dominują limfocyty CD4+, a stosunek limfocytów CD4+ do CD8+ może osiągać wartość ponad 10.
W miarę rozwoju fibroblasty proliferują i wytwarzają kolagen, który zastępuje cały gruzełek jako szklista blizna. Czasami w gruzełku można stwierdzić dwie struktury mikroskopowe: ciała gwiazdkowate (ang. asteroid bodies) w obrębie komórek olbrzymich oraz tzw. ciałka Schaumanna – warstwowe zagęszczenia składające się z wapnia i białek. Wymienione struktury nie są niezbędne do rozpoznania sarkoidozy, bowiem występują również w ziarniniakach innego pochodzenia. Stosunkowo rzadko można w sarkoidozie stwierdzić obecność centralnej martwicy wskazującej na proces zapalny. Typowa dla gruźlicy martwica serowata w sarkoidozie nie występuje. Sarkoidalny proces zapalny wynika z redystrybucji komórek z krwi obwodowej do płuc oraz z miejscowej proliferacji tych komórek. Do cytokin odpowiedzialnych za rekrutację komórek do tkanek należą: IL-8, IL-15, IL-16 i RANTES (ang. regulation on activation, normal T cell expression and secretion). Natomiast IL-2 odpowiada za proliferację komórek, działając jako miejscowy czynnik wzrostu dla limfocytów T naciekających parenchymę płuc oraz inne tkanki, w których zachodzi reakcja sarkoidalna (8).
W zapalnej reakcji sarkoidalnej biorą udział cztery rodzaje cytokin (19, 20):
– cytokiny pochodzące z limfocytów Th1: IFN-γ, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-27,
– cytokiny prozapalne: TNF-α, IL-1, GM-CSF, IL-62,
– cytokiny przeciwzapalne: IL-10, transformujący czynnik wzrostu β (ang. transforming growth factor β – TGF-β),
– cytokiny profibrotyczne: TGF-β, czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego (ang. platelet-derived growth factor – PDGF), insulinopodobny czynnik wzrostu (ang. insulin-like growth factor 1 – IGF-1).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Rybicki BA, Maliarik MJ, Major M et al.: Epidemiology, demographics and genetics of sarcoidosis. Semin Respir Infect 1998; 13: 197-205. 2. Zych D, Krychniak W, Rudzińska H et al.: Próba oceny częstości występowania sarkoidozy w Polsce. Pneumonol Pol 1981; 49: 473-480. 3. Lazarus A: Sarcoidosis: Epidemiology, etiology, pathogenesis, and genetics. Dis Mon 2009; 55: 649-660. 4. Piotrowski W: Sarkoidoza. [W:] Antczak A (red.): Wielka Interna. Pulmonologia. Cz. II. Medical Tribune Polska, Warszawa 2014: 331-352. 5. Kempisty A: Sarkoidoza. Postępy Nauk Medycznych 2011; XXIV(4): 286-294. 6. Danbolt N: The historical aspects of sarcoidosis. Postgrad Med J 1958; 34: 245-267. 7. Pacholska-Pytlakowska M, Płusa T, From S: Definicja i epidemiologia sarkoidozy. Wiad Lek 2011; LXIV: 301-306. 8. Grzelewska-Rzymowska I: Sarkoidoza – choroba ogólnoustrojowa. Alergia – kwartalnik dla lekarzy 2012; 2: 23-31. 9. Semenzato G, Facco M, Agostini C: Immunologic events in the development of interstitial lung disease: the paradigm of sarcoidosis. [In:] Schwartz MI, King TE (eds.): Interstitial lung disease. People’s Medical Publishing House USA, Shelton Copnnecticut 2011: 407-431. 10. Schűman M, Reichel P, Műller-Myhsok B et al.: Results from a genome wide search for predisposing in sarcoidosis. Am J Resp Crit Care Med 2001; 164: 840-846. 11. Krawczyk A: Genetyczne uwarunkowania sarkoidozy. Wiad Lek 2011; LXIV: 301-305. 12. Ianuzzi MC, Maliaric M, Rybicki BA: Genetics of sarcoidosis. [In:] Baughman RP (ed.): Sarcoidosis. Taylor & Francis group, New York, London 2006: 183-206. 13. Ianuzzi MC, Fontana JR: Sarcoidosis: clinical presentation, immunopathogenesis, and therapeutics. JAMA 2011; 305: 391-399. 14. Spagnolo P, Cullinan P, du Bois RM: Sarcoidosis. [In:] Schwartz MI, King TE (eds.): Interstitial lung disease. People’s Medical Publishing House USA, Shelton Connecticut 2011: 433-497. 15. Teirstein AS, Judson MA, Baughman RP et al.: A case Control Etiologic Study of Sarcoidosis (ACESS) Writing Group. The spectrum of biopsy sites for the diagnosis of sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2005; 22: 139-146. 16. Dubaniewicz A, Moszkowska G: Analiza częstości występowania alleli DRB I DQ u chorych na sarkoidozę i gruźlicę płuc z terenu północnej Polski. Pneumonol Alergol Pol 2007; 75: 9-17. 17. Thomas PD, Hunninghage GW: Current concepts of the pathogenesis of sarcoidosis. Am Rev Respr Dis 1987; 135: 747-760. 18. Maitra AS, Kumar V: Płuca i górne drogi oddechowe [W:] Kumar V, Cotran R, Robbins S (red.): Patologia Robinsa. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2007: 538-540. 19. Płusa T: Choroby układu oddechowego. Termedia, Poznań 2014: 139-151. 20. Costabel U, Hunninghake GW: American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous disorders: Statement on Sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 736-755. 21. Laviolette M, La Forge J, Tennina S, Boulet LP: Prognostic value of bronchoalveolar lavage lymphocyte count in recently diagnosed pulmonary sarcoidosis. Chest 1991; 100: 380-384. 22. Lieberman J: Evaluation of serum angiotensin converting enzyme (ACE) in sarcoidosis. Am J Med 1975; 59: 365-372. 23. Studdy RP, James DG: The specificity and sensitivity of serum angiotensin converting enzyme in sarcoidosis and other diseases. Experience in twelve centers in six different countries. [In:] Chretien J (ed.): Sarcoidosis and other granulomatous disease. Pergamon, Paris 1983: 332-344. 24. Zielonka TM, Safianowska A, Dąbrowski AS et al.: Aktywność enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego jako marker aktywności sarkoidozy. Diagnostyka Laboratoryjna 2008; 3: 337-346. 25. Chełstowska S: Znaczenie oznaczania populacji komórek progenitorowych (CD34+), wskaźnika CD4/CD8 oraz testu IGRA w patogenezie i rozpoznawaniu sarkoidozy. Praca doktorska, Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa 2015. 26. Ziora D, Jastrzębski D, Labus Ł: Postępy w diagnostyce sarkoidozy płuc. Pneumonol Alergol Pol 2012; 80(4): 355-364. 27. Boros PW, Enright PL, Quanjer PH et al.: Impaired lung compliance and dLCO but no restrictive ventilatory defect in sarcoidosis. Eur Respir J 2010; 36: 1315-1322. 28. Kowalski J, Radwan L, Boros P: Zaburzenia czynności układu oddechowego w chorobach śródmiąższowych. [W:] Kowalski J, Koziorowski A, Radwan L (red.): Ocena czynności płuc w chorobach układu oddechowego. Wyd. I. Borgis, Warszawa 2004: 129-145. 29. Radwan L, Zielonka TM, Maszczyk Z et al.: Zaburzenia czynnościowe u chorych na śródmiąższowe choroby płuc bez cech restrykcji. Pneumonol Alergol Pol 1999; 67(5-6): 180-188. 30. Costabel U, Guzman J, Drent M: Diagnostic approach to sarcoidosis. Eur Respir Mon 2005; 32: 259-264. 31. Hoitsma E, Drent M, Sharma OP: A pragmatic approach to diagnosing and treating neurosarcoidosis in the 21st century. Curr Op Pulm Med 2010; 16: 472-479. 32. Pirożyński M: Bronchofiberoskopia. Alpha-medica Press, Bielsko Biała 1999. 33. Costabel U: Sarcoidosis: clinical update. Eur Respir J 2001; 18 (suppl. 32): 56-68. 34. Shorr AF, Torrington KG, Hnatiuk OW: Endobronchial biopsy for sarcoidosis: a prospective study. Chest 2001; 20: 109-114. 35. Parrisch S, Turner JF: Diagnosis of sarcoidosis. Dis Mon 2009; 55: 693-703. 36. Tremblay A, Stather DR, Mav Eachem P et al.: A randomized controlled trial of standard vs endobronchial ultrasonography guided transbronchial needle aspiration in patient with suspected sarcoidosis. Chest 2009; 136: 240-246. 37. Costabel U, Bonella F, Ohshimo S, Guzman J: Diagnostic modalities in sarcoidosis: BAL, EBUS, and PET. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: 404-408. 38. Grunewald J: Clinical aspects and immune reactions in sarcoidosis. Clin Resp J 2007; 1: 64-73. 39. Drent M, Mansour K, Linssen C: Bronchoalveolar lavage insarcoidosis. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2007; 28(5): 486-495.
