*Jan Styczyński1, Krzysztof Czyżewski1, Jowita Frączkiewicz2, Małgorzata Salamonowicz2, Olga Zając-Spychała3, Agnieszka Zaucha-Prażmo4, Jolanta Goździk5, Magdalena Dziedzic1, Krzysztof Kałwak2, Ewa Gorczyńska2, Robert Dębski1, Anna Krenska1, Alicja Chybicka2, Jacek Wachowiak3, Jerzy R. Kowalczyk4, Mariusz Wysocki1
Efektywność strategii diagnostyczno-terapeutycznej przeciwko zakażeniom wirusem Epsteina-Barr w pediatrycznych ośrodkach przeszczepiania komórek krwiotwórczych w latach 2012-2015
Effectiveness of strategy of management of infections with Epstein-Barr virus in pediatric hematopoietic stem cell transplant centers in 2012-2015
1Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Uniwersytet Mikołaja Kopernika – Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Mariusz Wysocki
2Katedra i Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Alicja Chybicka
3Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jacek Wachowiak
4Klinika Hematologii, Onkologii i Transplantologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy R. Kowalczyk
5Ośrodek Transplantacji, Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie, Katedra Immunologii i Transplantologii Klinicznej, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum
Kierownik Ośrodka: dr hab. med. Jolanta Goździk
Streszczenie
Wstęp. Prawie 90% osób dorosłych jest bezobjawowym nosicielem wirusa Epsteina-Barr (EBV). U pacjentów po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HSCT) EBV może jednak powodować rozwój poważnego powikłania, jakim jest poprzeszczepowy zespół limfoproliferacyjny (ang. post-transplant lymphoproliferative disorder – PTLD).
Cel pracy. Celem pracy jest ocena funkcjonowania i skuteczności strategii diagnostyczno-terapeutycznej zakażeń EBV w polskich pediatrycznych ośrodkach przeszczepiania komórek krwiotwórczych w latach 2012-2015.
Materiał i metody. Analizą objęto łącznie 650 HSCT, w tym 499 przeszczepień allogenicznych. Pacjentów podzielono na dwie grupy według daty wykonania przeszczepienia: grupa 2012-2013 (308 HSCT, w tym 232 allo-HSCT) oraz grupa 2014-2015 (342 HSCT, w tym 267 allo-HSCT). Analizie poddano pacjentów, u których wystąpiła reaktywacja EBV wymagająca terapii wyprzedzającej. Jednocześnie przeprowadzono ankietę we wszystkich krajowych pediatrycznych ośrodkach przeszczepowych dotyczącą strategii diagnostyczno-terapeutycznej zakażeń EBV.
Wyniki. Reaktywacje EBV wystąpiły jedynie u pacjentów po allo-HSCT. W latach 2014-2015 częstość reaktywacji EBV wyniosła 24,3% (65/267) i była istotnie wyższa niż w latach 2012-2013, tj. 15,5% (36/232) (p = 0,014; OR = 1,8; 95%CI = 1,1-2,8). W latach 2012-2013 u 4/36 (11,1%) pacjentów z reaktywacją EBV doszło do zgonu w konsekwencji rozwoju PTLD. Natomiast w latach 2014-2015 u żadnego pacjenta (0/65) nie doszło do zgonu z powodu EBV-zależnego PTLD (p = 0,006; OR = 3,0; 95%CI = 2,3-4,0).
Wnioski. Strategia diagnostyczno-terapeutyczna zakażeń EBV oparta o rekomendacje ECIL, stosowana w polskich pediatrycznych ośrodkach przeszczepiania komórek krwiotwórczych w latach 2012-2015 charakteryzuje się wysoką skutecznością terapeutyczną i może być rekomendowana do dalszej praktyki klinicznej.
Summary
Introduction. Almost 90% of adult population is regarded to be asymptomatic carrier of Epstein-Barr Virus (EBV). However, in patients after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), EBV can cause post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD), which is a life-threatening complication.
Aim. The aim of the study was the analysis of efficacy of strategy of management of infections with EBV in Polish pediatric stem cell transplant centers in 2012-2015.
Material and methods. A total number of 650 transplants, including 499 allogeneic HSCT, were included into the study. Patients were divided in two groups, according to date of transplant: group 2012-2013 (308 HSCT, including 232 allo-HSCT) and group 2014-2015 (342 HSCT, including 267 allo-HSCT). All patients who were diagnosed for EBV reactivation were followed-up for efficacy of preemptive anti-EBV therapy. The results of survey on existing strategy of management of diagnosis and therapy of EBV infections in transplant centers was also analyzed.
Results. EBV reactivations occurred only in patients after allo-HSCT. In 2014-2015 the rate of EBV reactivations was 24.3% (65/267), thus being significantly higher than in 2012-2013, i.e. 15.5% (36/232) (p = 0.014; OR = 1.8; 95%CI = 1.1-2.8). In 2012-2013 in 4/36 (11.1%) patients with EBV reactivation fatal EBV-related PTLD has occurred, while in did not happen in any patient treated between 2014-2015 (p = 0.006; OR = 3.0; 95%CI = 2.3-4.0).
Conclusions. Strategy of management of infections with EBV based on ECIL guidelines, used in Polish pediatric stem cell transplant centers in 2012-2015 resulted in high efficacy and might be recommended for further clinical practice.
WSTĘP
Zakażenia są jednym z najczęstszych powikłań u pacjentów po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplantation – HSCT). Zakażenia wirusowe występują u 49% pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych (allo-HSCT) oraz u 5% pacjentów po przeszczepieniach autologicznych (auto-HSCT) (1). Wirusy, które powodują istotne objawy chorobowe u pacjentów po HSCT, można podzielić na mające charakter latentny lub endemiczny (sporadyczny). Wirusy latentne to głównie herpeswirusy i poliomawirusy, które po dostaniu się do organizmu pacjenta pozostają w nim przez całe życie i uaktywniają się w okresie immunosupresji. Wirusy endemiczne to głównie wirusy powodujące infekcje układu oddechowego (ang. community-acquired respiratory viruses – CARV) (2).
Najczęstsze cztery rodzaje wirusów powodujących zakażenia po allo-HSCT to: cytomegalowirus (CMV), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus BK (BKV) i adenowirus (ADV) (1). EBV jest jednym z najpowszechniej występujących wirusów. Ocenia się, że prawie 90% osób dorosłych jest jego bezobjawowym nosicielem. U pacjentów po HSCT może jednak powodować rozwój poważnego powikłania, jakim jest poprzeszczepowy zespół limfoproliferacyjny (ang. post-transplant lymphoproliferative disorder – PTLD), zazwyczaj poprzedzony fazą bezobjawowej lub skąpoobjawowej wiremii EBV-DNA. PTLD to heterogenna grupa chorób limfoproliferacyjnych o charakterze nowotworowym, rozwijającym się u pacjentów po przeszczepieniu (komórkowym lub narządowym) w wyniku jatrogennej immunosupresji limfocytów T. Jeszcze niecałe 20 lat temu zespół ten był związany z ponad 86% śmiertelnością (3). Wprowadzenie jednak metody wczesnego monitorowania wiremii metodą PCR oraz leczenia wyprzedzającego z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 (rytuksymab) spowodowało istotny wzrost wyleczalności u pacjentów z PTLD (4). Jednocześnie, rozwój metod przeszczepowych i zwiększenie liczby HSCT od dawców alternatywnych spowodowało zwiększenie odsetka pacjentów, u których dochodzi do reaktywacji EBV, nawet do 60%, w zależności od czułości testów, przyjętych wartości granicznych oraz systematyczności wykonywanych badań (5-15).
CEL PRACY
Celem pracy jest ocena funkcjonowania i skuteczności strategii diagnostyczno-terapeutycznej zakażeń EBV w polskich pediatrycznych ośrodkach przeszczepiania komórek krwiotwórczych w latach 2012-2015.
MATERIAŁ I METODY
Analizą objęto łącznie 650 HSCT, w tym 499 przeszczepień allogenicznych. Pacjentów podzielono na dwie grupy według daty wykonania przeszczepienia: grupa 2012-2013 (308 HSCT, w tym 232 allo-HSCT) oraz grupa 2014-2015 (342 HSCT, w tym 267 allo-HSCT).
Analizie poddano pacjentów, u których wystąpiła reaktywacja EBV wymagająca terapii wyprzedzającej. Jednocześnie przeprowadzono ankietę we wszystkich krajowych pediatrycznych ośrodkach przeszczepowych (Bydgoszcz, Kraków, Lublin, Poznań, Wrocław) dotyczącą strategii diagnostyczno-terapeutycznej zakażeń EBV. Metodyka tej strategii została przedstawiona w tabeli 1 w formie odpowiedzi ośrodków na pytania ankietowe.
Tab. 1. Strategia diagnostyczno-terapeutyczna zakażeń EBV w krajowych ośrodkach dziecięcych w latach 2012-2015
| Strategia | Bydgoszcz | Poznań | Lublin | Wrocław | Kraków |
| Stosowanie terapii wyprzedzającej | Tak | Tak | Tak | Tak | Tak |
| Badanie EBV-DNA metodą PCR | Tak | Tak | Tak | Tak | Tak |
| Materiał do oznaczania wiremii | Krew | Krew | Krew | Krew | Krew |
| Wartość EBV-DNA („cut-off”) do rozpoczęcia terapii wyprzedzającej | 104 kopii/ml krwi | 103 kopii/ml krwi | 104 kopii/ml krwi | 5 x 103 kopii/ml krwi | Wzrost/lub 104 kopii/ml krwi |
| Rytuksymab jako terapia wyprzedzająca | Tak | Tak | Tak | Tak | Tak |
| Liczba dawek rytuksymabu | 1-2 dawki (zależy od DNA) | 1-2 dawki (zależy od DNA) | 1-4 dawki | 1-2 dawki (zależy od DNA) | Zwykle 1-2 dawki |
| RI w terapii wyprzedzającej | W miarę możliwości | W miarę możliwości | Tak | W miarę możliwości | W miarę możliwości |
| Inne rodzaje terapii wyprzedzającej | Nie | Nie | Nie | Nie | Nie |
| Czas stosowania terapii wyprzedzającej | Do obniżenia EBV-DNA poniżej „cut-off” | Do obniżenia EBV-DNA poniżej „cut-off” | Do obniżenia EBV-DNA poniżej „cut-off” | Do obniżenia EBV-DNA < 103 kopii/ml krwi | Do negatywizacji EBV-DNA |
RI – redukcja immunosupresji (definicja w tekście)
Definicje
Pierwotne zakażenie EBV – stwierdzenie obecności serologicznych lub molekularnych markerów wirusa u osobnika dotychczas seronegatywnego.
Reaktywacja EBV, czyli EBV-DNA-emia – stwierdzenie EBV-DNA we krwi.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
Styczynski J, Czyzewski K, Wysocki M et al.: Increased risk of infections and infection-related mortality in children undergoing haematopoietic stem cell transplantation compared to conventional anticancer therapy: A multicentre nationwide study. Clin Microbiol Infect 2016; 22: 179.e171-179.e110.
Marr KA: Delayed opportunistic infections in hematopoietic stem cell transplantation patients: A surmountable challenge. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 265-270.
Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA et al.: Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: A multi-institutional study. Blood 1999; 94: 2208-2216.
Styczynski J, Gil L, Tridello G et al.: Response to rituximab-based therapy and risk factor analysis in Epstein Barr Virus-related lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant in children and adults: A study from the Infectious Diseases Working Party of the European group for Blood and Marrow Transplantation. Clin Infect Dis 2013; 57: 794-802.
Styczynski J, van der Velden W, Fox CP et al.: Management of Epstein-Barr Virus infections and post-transplant lymphoproliferative disorders in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Sixth European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) guidelines. Haematologica 2016; 101: 803-811.
Ocheni S, Kroeger N, Zabelina T et al.: EBV reactivation and post transplant lymphoproliferative disorders following allogeneic SCT. Bone Marrow Transplant 2008; 42: 181-186.
Worth A, Conyers R, Cohen J et al.: Pre-emptive rituximab based on viraemia and T cell reconstitution: A highly effective strategy for the prevention of Epstein-Barr Virus-associated lymphoproliferative disease following stem cell transplantation. Br J Haematol 2011; 155: 377-385.
Garcia-Cadenas I, Castillo N, Martino R et al.: Impact of Epstein Barr Virus-related complications after high-risk allo-SCT in the era of pre-emptive rituximab. Bone Marrow Transplant 2015; 50: 579-584.
Cesaro S, Pegoraro A, Tridello G et al.: A prospective study on modulation of immunosuppression for Epstein-Barr Virus reactivation in pediatric patients who underwent unrelated hematopoietic stem-cell transplantation. Transplantation 2010; 89: 1533-1540.
Comoli P, Basso S, Zecca M et al.: Preemptive therapy of EBV-related lymphoproliferative disease after pediatric haploidentical stem cell transplantation. Am J Transplant 2007; 7: 1648-1655.
Kanakry JA, Kasamon YL, Bolanos-Meade J et al.: Absence of post-transplantation lymphoproliferative disorder after allogeneic blood or marrow transplantation using post-transplantation cyclophosphamide as graft-versus-host disease prophylaxis. Biol Blood Marrow Transplant 2013; 19: 1514-1517.
Sanz J, Arango M, Senent L et al.: EBV-associated post-transplant lymphoproliferative disorder after umbilical cord blood transplantation in adults with hematological diseases. Bone Marrow Transplant 2014; 49: 397-402.
Dumas PY, Ruggeri A, Robin M et al.: Incidence and risk factors of EBV reactivation after unrelated cord blood transplantation: A Eurocord and Societe Francaise de Greffe de Moelle-therapie Cellulaire collaborative study. Bone Marrow Transplant 2013; 48: 253-256.
Peric Z, Cahu X, Chevallier P et al.: Features of EBV reactivation after reduced intensity conditioning unrelated umbilical cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant 2012; 47: 251-257.
Carpenter B, Haque T, Dimopoulou M et al.: Incidence and dynamics of Epstein-Barr Virus reactivation after alemtuzumab-based conditioning for allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Transplantation 2010; 90: 564-570.
Styczynski J, Tridello G, Gil L et al.: Impact of donor Epstein-Barr Virus serostatus on the incidence of graft-versus-host disease in patients with acute leukemia after hematopoietic stem-cell transplantation: A study from the Acute Leukemia and Infectious Diseases Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2016; 34: 2212-2220.
van der Velden WJ, Mori T, Stevens WB et al.: Reduced PTLD-related mortality in patients experiencing EBV infection following allo-SCT after the introduction of a protocol incorporating pre-emptive rituximab. Bone Marrow Transplant 2013; 48: 1465-1471.
van Esser JW, Niesters HG, van der Holt B et al.: Prevention of Epstein-Barr Virus-lymphoproliferative disease by molecular monitoring and preemptive rituximab in high-risk patients after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002; 99: 4364-4369.
Ahmad I, Cau NV, Kwan J et al.: Preemptive management of Epstein-Barr Virus reactivation after hematopoietic stem-cell transplantation. Transplantation 2009; 87: 1240-1245.
Uhlin M, Wikell H, Sundin M et al.: Risk factors for Epstein-Barr Virus-related post-transplant lymphoproliferative disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2014; 99: 346-352.
Patriarca F, Medeot M, Isola M et al.: Prognostic factors and outcome of Epstein-Barr Virus dnaemia in high-risk recipients of allogeneic stem cell transplantation treated with preemptive rituximab. Transpl Infect Dis 2013; 15: 259-267.
Omar H, Hagglund H, Gustafsson-Jernberg A et al.: Targeted monitoring of patients at high risk of post-transplant lymphoproliferative disease by quantitative Epstein-Barr Virus polymerase chain reaction. Transpl Infect Dis 2009; 11: 393-399.
Peric Z, Cahu X, Chevallier P et al.: Features of Epstein-Barr Virus (EBV) reactivation after reduced intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia 2011; 25: 932-938.
Coppoletta S, Tedone E, Galano B et al.: Rituximab treatment for Epstein-Barr Virus DNA-emia after alternative-donor hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17: 901-907.
Faraci M, Caviglia I, Morreale G et al.: Viral-load and B-lymphocyte monitoring of EBV reactivation after allogeneic hemopoietic SCT in children. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 1052-1055.
Dominietto A, Tedone E, Soracco M et al.: In vivo B-cell depletion with rituximab for alternative donor hemopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2012; 47: 101-106.
