© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2016, s. 760-766
*Paweł Płudowski1, Thomas D. Thacher2, Irina N. Zakharova3, Justyna Czech-Kowalska4, Jerzy Konstantynowicz5
Krzywica niedoborowa – aktualne spojrzenie na epidemiologię, leczenie i zapobieganie
Nutritional rickets – revisited
1Zakład Biochemii, Radioimmunologii i Medycyny Doświadczalnej, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Roman Janas
2Klinika Medycyny Rodzinnej, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA
Kierownik Kliniki: dr med. Thomas D. Thacher
3Klinika Pediatrii GBOU DPO RMAPO, Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Moskwa, Rosja
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Irina N. Zakharova
4Klinika Neonatologii, Patologii i Intensywnej Terapii Noworodka, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna Dobrzańska
5Klinika Pediatrii, Reumatologii, Immunologii i Chorób Metabolicznych Kości, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy Konstantynowicz
Streszczenie
Krzywica niedoborowa – metaboliczna choroba rosnącego szkieletu, polegająca na zaburzonej mineralizacji kości i defekcie płytki wzrostowej, powstająca wskutek niedoboru witaminy D, wapnia i/lub fosforanów, stanowi poważny i aktualny problem zdrowotny. Ogólnoustrojowe i szkieletowe objawy obejmują: rozmiękanie kości, bóle szkieletowe, deformacje kości długich, osłabienie siły mięśniowej, opóźniony rozwój motoryczny, rzadziej – napady drgawek hipokalcemicznych, a nawet kardiomiopatię. Zniekształcenia szkieletowe, zahamowanie wzrastania i opóźnienie funkcji motorycznych mogą mieć charakter przetrwały. Najważniejsze czynniki ryzyka aktywnej krzywicy to: ciemna karnacja skóry, brak ekspozycji na światło słoneczne w zakresie promieniowania UVB, zakrywanie całego ciała ubiorem, niedożywienie i niskie spożycie pokarmowe wapnia. Mimo iż największą zachorowalność na krzywicę obserwuje się nadal na Bliskim Wschodzie, w Afryce i południowej Azji, wraz ze zmianami demograficznymi i ruchami migracyjnymi narasta częstość choroby w europejskich krajach uprzemysłowionych. Aktualne tendencje dyktują konieczność zmian strategii prewencji krzywicy wobec dzieci imigrantów i uchodźców.
Krzywica jest chorobą możliwą do uniknięcia. Prewencja wśród grup ryzyka musi być oparta na obligatoryjnej suplementacji witaminą D realizowanej u wszystkich niemowląt i dzieci w dawkach: przynajmniej 400 IU/d w pierwszym roku życia i 600 IU/d w dalszych okresach życia, jak również na zapewnieniu podaży dietetycznej wapnia w ilości przynajmniej 500 mg/d po pierwszym roku życia. Aktualna polityka zdrowotna powinna zostać ukierunkowana na uświadomienie pracownikom ochrony zdrowia zagrożeń wynikających ze zmian demograficznych i epidemiologicznych oraz konieczności suplementacji witaminy D i właściwej podaży wapnia u dzieci. Stowarzyszenie European Vitamin D Association (EVIDAS) formułuje skierowaną do krajowych instytucji ochrony zdrowia ideę wdrożenia programu prewencji niedoborów witaminy D oraz wykrywania krzywicy (skrining), połączonego z programem szczepień ochronnych realizowanym w podstawowej opiece pediatrycznej. Obowiązkowe wizyty szczepienne służyłyby przeprowadzeniu skriningu laboratoryjnego i/lub radiologicznego w kierunku krzywicy u dzieci z grup ryzyka (imigranci, ciemna karnacja skóry, niskorosłość, otyłość, deformacje szkieletowe, opóźnienie rozwoju ruchowego, brak ekspozycji na słońce).
Summary
Nutritional rickets is a metabolic bone disease of infancy and childhood presenting with general symptoms, muscular weakness, skeletal pain, delayed motor development, and bone deformations, caused by severe vitamin D deficiency and/or suboptimal dietary calcium intake. The late effects of nutritional rickets may include growth retardation, developmental delay, lifelong skeletal deformities, and more rarely, hypocalcemic seizures or cardiomyopathy. Significant risk factors of nutritional rickets include: dark skin pigmentation, limited UVB exposure or sunlight avoidance, covering the skin/veiled body, prolonged breast feeding without sufficient vitamin D supplementation, insufficient nutrient (calcium) intake, and undernutrition. Epidemiology and the prevalence of nutritional rickets have changed over the recent years due to demographic trends. The disease has been most commonly seen in children from the Middle East, Africa, and South Asia, however, the incidence has also increased in Europe, particularly among those non-Caucasian children born in or immigrating to high-income countries.
Nutritional rickets is an entirely preventable disease when regular vitamin D supplementation and adequate dietary calcium intake are assured. Vitamin D supplementation of all neonates and infants with a dose 400 IU/day during the first year of life, and with at least 600 IU/day in later years, accompanied by 500 mg/day of calcium, will effectively prevent nutritional rickets in most of the society. The European Vitamin D Association (EVIDAS) suggests implementation of selective screening programs targeted to infants and children being at risk (including dark skin ethnic immigrants, delayed motor development, short stature, bone deformities, obesity). The EVIDAS offers a proposal to be considered by the national health authorities, to implement vitamin D deficiency screening and rickets prevention programs as an integral part of the routine vaccination visits in primary pediatric care (joint immunization schedule).
Wstęp
Pomimo wielu podjętych w XX wieku działań o wymiarze globalnym, zmierzających do ograniczenia występowania krzywicy z niedoboru witaminy D, choroba ta nadal stanowi istotny problem zdrowotny w populacji wieku rozwojowego zarówno w krajach rozwiniętych, jak i obszarach o niskim statusie ekonomicznym. Nabiera to szczególnego znaczenia w krajach Europy Zachodniej i w Ameryce Północnej, gdzie opieka nad imigrantami i uchodźcami rodzi nowe potrzeby i wyzwania wobec systemów ochrony zdrowia państw przyjmujących. Programy profilaktyczne w systemach europejskich zostały przygotowane w zasadzie na potrzeby ich natywnych (rodzimych) populacji, nie zaś z myślą o osobach lub grupach ubiegających się o azyl. Dzieci imigrantów i uchodźców wydają się grupą szczególnie zagrożoną zaniedbaniem i zwiększonym, często nierozpoznanym profilem chorób, zważywszy na niższą świadomość zdrowotną ich opiekunów i ogólne, czasem dość znaczne różnice kulturowe w traktowaniu zdrowia. Ponadto znaczenie ma fakt, że w części regionów pochodzenia imigrantów nie są prowadzone powszechne programy prewencji chorób (szczepienia ochronne, noworodkowy skrining metaboliczny, obligatoryjna suplementacja witaminowa, prewencja niedoboru żelaza, kwasu foliowego w okresie prenatalnym, standardy żywieniowe, wzbogacanie żywności, rutynowe badania bilansowe czy też edukacja zdrowotna). Pracownicy publicznej ochrony zdrowia w Europie powinni być zatem przygotowani na związany z imigracją nieprzewidywalny wzrost pewnych chorób, w tym również przewlekłych niedoborów mikroelementów i witamin, obecnie uważanych za marginalne. Ubóstwo i niedożywienie oraz specyficzne niedobory pokarmowe są oczywiście zróżnicowane geograficznie i wieloczynnikowe, co uniemożliwia zastosowanie jednej ogólnej strategii prewencji. Oprócz powszechnie znanych we współczesnej pediatrii globalnych problemów z niedoborami białka, witaminy A i żelaza, na uwagę zasługują też dwie poważne kategorie deficytów rozpowszechnione w populacji rozwojowej: witaminy D i wapnia, które – zwłaszcza w połączeniu – mogą skutkować jawną klinicznie krzywicą.
Krzywica niedoborowa – metaboliczna choroba rosnącego szkieletu, występująca przed zamknięciem nasad kości długich, polegająca na zaburzonej mineralizacji kości, wiąże się etiologicznie z niedoborami witaminy D i wapnia. Wyraża się objawami ogólnoustrojowymi i szkieletowymi, z których główne to: rozmiękanie kości rosnących, skutkujące bólem, deformacjami i wygięciem w zakresie kończyn (szpotawość, koślawość), osłabienie siły mięśniowej, opóźniony rozwój psychomotoryczny, skłonność do poważnych infekcji układu oddechowego, napady drgawek hipokalcemicznych, a nawet kardiomiopatia. Z reguły konsekwencje kliniczne mają charakter przejściowy, jednakże zniekształcenia szkieletowe i zahamowanie wzrastania i opóźnienie funkcji motorycznych mogą być trwałe. Podobny etiopatogenetycznie do krzywicy defekt mineralizacji macierzy kostnej po zakończeniu wzrastania, w dojrzałym szkielecie, określa się jako osteomalację. Wśród sztandarowych czynników ryzyka krzywicy i osteomalacji wymienia się, oprócz naturalnej sezonowej niedostępności pasma ultrafioletowego B światła słonecznego: ciemną barwę skóry, stosowanie intensywnych filtrów UV, kompletne zasłanianie ciała (ubiór), niekorzystne czynniki żywieniowe (powszechna dieta niskowapniowa, niedobór witaminy D w żywności) oraz brak suplementacji witaminą D. Ponadto lista czynników ryzyka krzywicy obejmuje szereg schorzeń, prowadzących do niedoboru działania witaminy D, m.in. przewlekłą chorobę nerek, schorzenia wątroby, zaburzenia wchłaniania jelitowego, zaburzenia absorpcji i metabolizmu tłuszczów i stany wymagające długotrwałego całkowitego żywienia pozajelitowego.
Mając na względzie duże ryzyko zdrowotne związane z krzywicą, rozpowszechnienie i demografię oraz realne i potencjalne obciążenie tą chorobą, wypracowano konsensus i sformułowano światowe zalecenia leczenia i profilaktyki krzywicy (Global Consensus Recommendations), które zostały niedawno opublikowane (1, 2). Poniżej zaprezentowano najważniejsze wytyczne z cytowanych dokumentów (1, 2). W pracy zawarto również analizę przyczyn obserwowanego w ostatnim czasie wzrostu występowania krzywicy niedoborowej, powołując się m.in. na najnowsze doniesienia (3).
Wybrane zalecenia dotyczące leczenia i zapobiegania krzywicy (według Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets)
I. Definicja i rozpoznanie krzywicy niedoborowej
1. Krzywica niedoborowa (ang. nutritional rickets), schorzenie polegające na zaburzonym różnicowaniu chondrocytów i nieprawidłowej mineralizacji płytki wzrostowej, jest spowodowane nieadekwatnym stężeniem surowiczym 25-hydroksywitaminy D [25(OH)D] wynikającym z niedostatecznej podaży witaminy D i/lub niskim spożyciem wapnia u dzieci (1???).
2. Diagnoza krzywicy niedoborowej jest ustalana na podstawie: wywiadu chorobowego, badania fizykalnego, badań biochemicznych i potwierdzona badaniem radiologicznym (radiogramy) (1???).
II. Określenie stanu zaopatrzenia w witaminę D
Zaleca się następującą klasyfikację stanu zaopatrzenia w witaminę D (ang. vitamin D status) w oparciu o stężenia 25(OH)D w surowicy (1???):
– wystarczający poziom zaopatrzenia (ang. sufficiency) > 50 nmol/l (> 20 ng/ml),
– niewystarczający poziom zaopatrzenia (ang. insufficiency) 30-50 nmol/l (12-20 ng/ml),
– niedobór (ang. deficiency) < 30 nmol/l (< 12 ng/ml).
III. Toksyczność witaminy D
Jako toksyczne określa się stężenie 25(OH)D w surowicy powyżej 250 nmol/l (> 100 ng/ml), występujące łącznie z hiperkalcemią, hiperkalciurią i zahamowaniem aktywności parathormonu (PTH) (1???).
IV. Niedobory żywieniowe wapnia
1. Dla dzieci w wieku 0-6 i 6-12 miesięcy adekwatna podaż wapnia wynosi odpowiednio 200 i 260 mg dziennie (1???).
2. U dzieci powyżej 12. miesiąca życia dzienne spożycie wapnia < 300 mg zwiększa ryzyko krzywicy niezależnie od stężenia 25(OH)D (1???).
3. Dla dzieci powyżej 12. miesiąca życia zespół ekspertów rekomenduje następującą klasyfikację podaży dietetycznej wapnia (1??):
– wystarczająca podaż (sufficiency): > 500 mg/d,
– niewystarczająca podaż (insufficiency): 300-500 mg/d,
– deficyt wapnia pokarmowego (deficiency): < 300 mg/d.
V. Suplementacja witaminą D w celu zapobiegania krzywicy
1. Codzienna podaż 400 IU/d stanowi adekwatną dawkę u niemowląt i jest zalecana dla wszystkich dzieci w pierwszym roku życia (1???).
2. Wszystkie dzieci powyżej 12. miesiąca życia powinny spełniać wymogi zaopatrzenia w witaminę D, które obecnie wynoszą przynajmniej 600 IU/d, zgodnie z zaleceniem amerykańskich Institutes of Medicine (IOM, USA) (1???).
VI. Dawka witaminy D i wapnia w leczeniu krzywicy niedoborowej
Minimalna zalecana dawka witamin D w leczeniu krzywicy niedoborowej wynosi 2000 IU/d (1???).
1. Doustna podaż wapnia w ilości 500 mg/d albo w formie dietetycznej, albo suplementu (preparaty Calcium) powinna być stosowana rutynowo w połączeniu z witaminą D w leczeniu krzywicy, niezależnie od wieku i masy ciała (1???).
2. Leczenie witaminą D jest zalecane na okres minimum 12 tygodni, z uwzględnieniem faktu, że niektóre dzieci mogą wymagać dłuższego czasu terapii (1???).
Dla każdego z tych punktów opisano rekomendacje i poziom dowodowości (siłę dowodów, ang. evidence), z następującą modyfikacją stopniowania dowodów: 1 – silna rekomendacja (ang. strong recommendation; ma zastosowanie do wszystkich pacjentów w większości okoliczności, zaś korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko); 2 – słaba rekomendacja (ang. weak recommendation; uzgodniona opinia grupy roboczej lub do rozważenia; najlepsze działanie może zależeć od okoliczności, korzyści i ryzyka ściśle wyważonego lub niepewnego). Jakość dowodów została natomiast oznaczona według następującego klucza: ??? – wysoka jakość (badania prospektywne kohortowe lub badania kontrolowane z randomizacją (RCT), z niskim ryzykiem tendencyjności); ??? – umiarkowana jakość (badania obserwacyjne lub badania kliniczne z wadami metodologicznymi, niespójne lub pośrednie dowody); ??? – niska jakość (opisy przypadków, serie przypadków lub niesystematyczne obserwacje kliniczne).
Warto przy tym podkreślić, że zalecenia konsensusu światowego (w tym również przedstawione powyżej rekomendacje) mają z definicji charakter ogólny. Mogą zatem wymagać pewnych logicznych modyfikacji lub dostosowania do warunków lokalnych w poszczególnych krajach, cech biogeograficznych danej populacji lub nawyków żywieniowych.
Epidemiologia krzywicy – stara choroba, nowe trendy
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Munns CF, Shaw N, Kiely M et al.: Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 394-415.
2. Munns CF, Shaw N, Kiely M et al.: Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. Horm Res Paediatr 2016; 85: 83-106.
3. Thacher TD, Pludowski P, Shaw NJ et al.: Nutritional rickets in immigrant and refugee children. Public Health Rev 2016; 37: 3. DOI: 10.1186/s40985-016-0018-3.
4. Munns CF, Simm PJ, Rodda CP et al.: Incidence of vitamin D deficiency rickets among Australian children: an Australian Paediatric Surveillance Unit study. Med J Aust 2012; 196: 466-468.
5. Robinson PD, Hogler W, Craig ME et al.: The re-emerging burden of rickets: a decade of experience from Sydney. Arch Dis Child 2006; 91: 564-568.
6. Thacher TD, Fischer PR, Tebben PJ et al.: Increasing incidence of nutritional rickets: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Mayo Clin Proc 2013; 88: 176-183.
7. Modgil G, Williams B, Oakley G, Burren CP: High prevalence of Somali population in children presenting with vitamin D deficiency in the UK. Arch Dis Child 2010; 95: 568-569.
8. Ward LM, Gaboury I, Ladhani M, Zlotkin S: Vitamin D-deficiency rickets among children in Canada. CMAJ 2007; 177: 161-166.
9. Callaghan AL, Moy RJ, Booth IW et al.: Incidence of symptomatic vitamin D deficiency. Arch Dis Child 2006; 91: 606-607.
10. Ashraf S, Mughal MZ: The prevalence of rickets among non-Caucasian children. Arch Dis Child 2002; 87: 263-264.
11. Goldacre M, Hall N, Yeates DG: Hospitalisation for children with rickets in England: a historical perspective. Lancet 2014; 383: 597-598.
12. Basatemur E, Sutcliffe A: Incidence of hypocalcemic seizures due to vitamin D deficiency in children in the United Kingdom and Ireland. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: E91-95.
13. Beck-Nielsen SS, Brock-Jacobsen B, Gram J et al.: Incidence and prevalence of nutritional and hereditary rickets in southern Denmark. Eur J Endocrinol 2009; 160: 491-497.
14. Beck-Nielsen SS, Jensen TK, Gram J et al.: Nutritional rickets in Denmark: a retrospective review of children’s medical records from 1985 to 2005. Eur J Pediatr 2009; 168: 941-949.
15. Bonet Alcaina M, Lopez Segura N, Besora Anglerill R et al.: Rickets in Asian immigrants during puberty. An Esp Pediatr 2002; 57: 264-267.
16. Ginat-Israeli T, Dranitzki Z, Straus U: Nutritional rickets in infants immigrating to Israel from Ethiopia. Isr Med Assoc J 2003; 5: 291-292.
17. Bassil D, Rahme M, Hoteit M, Fuleihan Gel H: Hypovitaminosis D in the Middle East and North Africa: Prevalence, risk factors and impact on outcomes. Dermatoendocrinology 2013; 5: 274-298.
18. Banajeh SM: Nutritional rickets and vitamin D deficiency-association with the outcomes of childhood very severe pneumonia: a prospective cohort study. Pediatr Pulmonol 2009; 44: 1207-1215.
19. Najada AS, Habashneh MS, Khader M: The frequency of nutritional rickets among hospitalized infants and its relation to respiratory diseases. J Trop Pediatr 2004; 50: 364-368.
20. Bener A, Hoffmann GF: Nutritional Rickets among Children in a Sun Rich Country. Int J Pediatr Endocrinol 2010; 2010: 410502.
21. Al-Atawi MS, Al-Alwan IA, Al-Mutair AN et al.: Epidemiology of nutritional rickets in children. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009; 20: 260-265.
22. Fida NM: Assessment of nutritional rickets in Western Saudi Arabia. Saudi Med J 2003; 24: 337-340.
23. Beser E, Cakmakci T: Factors affecting the morbidity of vitamin D deficiency rickets and primary protection. East Afr Med J 1994; 71: 358-362.
24. Thacher TD, Fischer PR, Isichei CO et al.: Prevention of nutritional rickets in Nigerian children with dietary calcium supplementation. Bone 2012; 50: 1074-1080.
25. Muhe L, Lulseged S, Mason KE, Simoes EA: Case-control study of the role of nutritional rickets in the risk of developing pneumonia in Ethiopian children. Lancet 1997; 349: 1801-1804.
26. Braithwaite V, Jarjou LM, Goldberg GR et al.: Follow-up study of Gambian children with rickets-like bone deformities and elevated plasma FGF23: possible aetiological factors. Bone 2012; 50: 218-225.
27. Aggarwal V, Seth A, Aneja S et al.: Role of calcium deficiency in development of nutritional rickets in Indian children: a case control study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3461-3466.
28. Craviari T, Pettifor JM, Thacher TD et al.: Rickets: an overview and future directions, with special reference to Bangladesh. A summary of the Rickets Convergence Group meeting, Dhaka, 26-27 January 2006. J Health Popul Nutr 2008; 26: 112-121.
29. Karim F, Chowdhury AM, Gani MS: Rapid assessment of the prevalence of lower limb clinical rickets in Bangladesh. Public Health 2003; 117: 135-144.
30. Thacher TD, Fischer PR, Strand MA, Pettifor JM: Nutritional rickets around the world: causes and future directions. Ann Trop Paediatr 2006; 26: 1-16.
31. Priemel M, von Domarus C, Klatte TO et al.: Bone mineralization defects and vitamin D deficiency: histomorphometric analysis of iliac crest bone biopsies and circulating 25-hydroxyvitamin D in 675 patients. J Bone Miner Res 2010; 25: 305-312.
32. Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM et al.: A comparison of calcium, vitamin D, or both for nutritional rickets in Nigerian children. N Engl J Med 1999; 341: 563-568.
33. Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM et al.: Case-control study of factors associated with nutritional rickets in Nigerian children. J Pediatr 2000; 137: 367-373.
34. Jones G: Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J Clin Nutr 2008; 88: 582S-586S.
35. Cashman KD, Dowling KG, Skrabakova Z et al.: Standardizing serum 25-hydroxyvitamin D data from four Nordic population samples using the Vitamin D Standardization Program protocols: Shedding new light on vitamin D status in Nordic individuals. Scand J Clin Lab Invest 2015; 75: 549-561.
36. Mughal MZ, Salama H, Greenaway T et al.: Lesson of the week: florid rickets associated with prolonged breast feeding without vitamin D supplementation. BMJ 1999; 318: 39-40.
37. Eggemoen AR, Knutsen KV, Dalen I, Jenum AK: Vitamin D status in recently arrived immigrants from Africa and Asia: a cross-sectional study from Norway of children, adolescents and adults. BMJ Open 2013; 3: e003293.
38. Andersen R, Molgaard C, Skovgaard LT et al.: Pakistani immigrant children and adults in Denmark have severely low vitamin D status. Eur J Clin Nutr 2008; 62: 625-634.
39. Islam MZ, Viljakainen HT, Karkkainen MU et al.: Prevalence of vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism during winter in pre-menopausal Bangladeshi and Somali immigrant and ethnic Finnish women: associations with forearm bone mineral density. Br J Nutr 2012; 107: 277-283.
40. Hogler W: Complications of vitamin D deficiency from the foetus to the infant: One cause, one prevention, but who’s responsibility? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015; 29: 385-398.
41. Madar AA, Stene LC, Meyer HE: Vitamin D status among immigrant mothers from Pakistan, Turkey and Somalia and their infants attending child health clinics in Norway. Br J Nutr 2009; 101: 1052-1058.
42. Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM: The usefulness of clinical features to identify active rickets. Ann Trop Paediatr 2002; 22: 229-237.
