© Borgis - Nowa Pediatria 4/2016, s. 179-182
Barbara Choińska, *Paweł Łaguna, Michał Matysiak
Trombastenia Glanzmanna – obraz kliniczny, diagnostyka, postępowanie
Glanzmann thrombasthenia – symptoms, diagnosis, treatment
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Dziecięcej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Michał Matysiak
Summary
Glanzmann thrombasthenia (GT) is a rare autosomal recessive disorder, caused by quantitative or qualitative defect of the membrane integrin αIIbβ3, a platelet receptor binding adhesive proteins in the initial stage of the coagulation process. Incorrect aggregation connected to αIIbβ3 m utation is the cause of severe and challenging bleedings. In most cases bleeding symptoms manifest in early childhood. It comprises bruising, epistaxis, gingival bleedings, menorrhagia, bleeding after injury or surgery, gastrointestinal bleeding or haematuria. GT should be suspected in patients with a normal platelet count and morphology, with absent platelet aggregation and abnormal clot retraction. Diagnosis should be confirmed by flow cytometry or genetic studies. First line treatment of severe bleeding are platelet transfusions or recombinant factor VIIa (rFVIIa) in case of refractoriness to transfusion. This review will discuss the clinical presentation, diagnosis and treatment of thrombocytopathy on the example of Glanzmann thrombastenia.
Podstawową funkcją płytek krwi jest zdolność do natychmiastowego przylegania do podśródbłonkowej warstwy nabłonka naczyniowego i agregacja, co warunkuje powstanie pierwotnego czopa hemostatycznego. W warunkach fizjologicznych płytki odpowiadają za utrzymanie szczelności naczyń krwionośnych (1).
Wrodzone defekty czynności płytek mogą dotyczyć każdego z etapów tworzenia czopu płytkowego: adhezji do ściany naczyniowej, agregacji, syntezy trombosanu, reakcji uwalniania substancji wewnątrzpłytkowych (1).
Rola płytek w hemostazie została opisana po raz pierwszy ponad wiek temu – w 1882 roku przez Bizzozero. Pierwszymi chorobami, w których zidentyfikowano defekty czynności płytek odpowiedzialne za krwawienie, była trombastenia Glanzmanna w 1918 roku i zespół Bernarda-Souliera w 1948 roku.
Postęp w identyfikacji defektów płytkowych nastąpił po wynalezieniu w latach 60. agregometru, a następnie w latach 70. technik uzyskiwania rekombinowanego DNA (2). W latach 90. na postawie modelu genetycznego myszy zidentyfikowano podłoże molekularne defektów zarówno w trombastenii Glanzmanna (TG), jak i w zespole Bernarda-Souliera.
Obecnie zaburzenia czynności płytek dzielimy na pierwotne (wrodzone) i wtórne (nabyte). Defekty pierwotne występują bardzo rzadko. Są one efektem nieprawidłowości w zakresie budowy błony płytek, defektów ziarnistości płytkowych, zaburzeń sekrecji i/lub przekazywania sygnału oraz zaburzeń prokoagulacyjnej aktywności płytek (2, 3). Nabyte zaburzenia czynności płytek, znacznie częstsze, obserwowane są w przebiegu chorób przewlekłych nerek (mocznica), wątroby, chorób układu krwiotwórczego, takich jak: choroby mieloproliferacyjne, ostre białaczki, zespół DIC, a także w przebiegu hipergammaglobulinemii monoklonalnych: szpiczaka mnogiego czy makroglobulinemii Waldenstroma.
W terapii wtórnych defektów płytkowych najważniejsze jest leczenie choroby podstawowej. Jeżeli konieczne jest leczenie objawowe, stosuje się wlewy z desmopresyny, przetaczanie płytek krwi i/lub krioprecypitatu (2, 3).
Istnieje wiele różnych klasyfikacji wrodzonych trombocytopatii. Ze względu na przebieg kliniczny można wyróżnić postacie ciężkie: trombastenia Glanzmanna, zespół Bernarda-Souliera, zespół Wiskotta-Aldricha, skaza płytkowa Quebek i postacie o przebiegu łagodnym. Trombocytopatiom towarzyszyć może małopłytkowość, tak jak ma to miejsce w zespole Bernarda-Souliera, płytkowym typie choroby von Willebranda-PT-vWD, zespole szarych płytek, defekcie MYH9-RD, zespole Wiskotta-Aldricha czy w skazie płytkowej Quebek, ale także prawidłowa liczba płytek jak w trombastenii Glanzmanna, defekcie ziarnistości gęstych, defekcie receptora płytkowego dla tromboksanu, ADP, kolagenu lub w zespole Scotta (3, 4).
Inny podział trombocytopatii uwzględnia wielkość płytek krwi. Małe płytki występują np. w zespole Wiskotta-Aldricha, zaś duże w: zespole Bernarda-Souliera, płytkowym typie choroby von Willebranda, zespole szarych płytek i defekcie MYH9-RD. Trombocytopatia może przebiegać jako defekt izolowany, np.: w zespole Bernarda-Souliera, trombastenii Glanzmanna, defekcie ziarnistości alfa, izolowanym defekcie ziarnistości gęstych lub zespole Scotta, lub być skojarzona z innymi defektami – jak w zespołach Chediaka-Higashiego, zespole Hermansky-Pudlak, defekcie MYH9-RD i zespole Wiskotta-Aldricha (4).
Trombastenia Glanzmanna (ang. Glanzmann’s thrombasthenia – GT) jest chorobą dziedziczącą się w sposób autosomalny recesywny. Jej podłożem jest mutacja genu ITGA2B kodującego podjednostkę αIIb oraz genu ITGB3 kodującego podjednostkę β3 kompleksu glikoprotein błony płytek krwi będącego receptorem dla fibrynogenu, fibronektyny, trombospodyny i czynnika von Willebranda.
Oba geny znajdują się na długim ramieniu chromosomu 17q21-23 (5). Według danych z piśmiennictwa do 2012 roku opisano 150 różnych mutacji będących przyczyną TG. Są to mutacje nonsensowne, zmiany sensu, mutacje miejsc składania eksonów, małe insercje i delecje. Wszystkie one prowadzą do efektu końcowego zaburzenia syntezy kompleksu αIIbβ3a. Należy podkreślić, że rodzaj mutacji nie wpływa na ciężkość i częstość krwawień (7). W zależności od rodzaju defektu i ekspresji resztkowej integryny na błonie płytkowej wyróżnia się trzy typy trombastenii Glanzmanna:
– typ I: poniżej 5% resztkowej αIIbβ3 glikoproteiny,
– typ II: 5-20% αIIbβ3,
– wariant GT: defekt jakościowy αIIbβ3 (2).
Nie ma obecnie dokładnych danych określających częstość występowania trombastenii Glanzmanna, ale przyjmuje się, że jest mniejsze niż 1/1 000 000 mieszkańców (8). Występowanie tej choroby jest częstsze w społecznościach, w których dopuszczalne jest zawieranie małżeństw przez osoby spokrewnione, tj. Jordania, Iran, południowe Indie oraz Irak (9, 10).
Obecnie w Polsce w oparciu o bazę chorych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie zarejestrowanych jest 17 chorych na trombastenię Glanzmanna.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Kopeć M, Łopaciuk S: Hemostaza fizjologiczna. [W:] Łopaciuk S (red.): Zakrzepy i zatory. Wyd. II. PZWL, Warszawa 2002: 19-53. 2. Chojnowski K: Trombocytopatie. [W:] Robak T, Warzocha K (red.): Hematologia. Wyd. I. Via Medica, Gdańsk 2016: 468-478. 3. Alamelu J, Liesner R: Modern management of severe platelet function disorders. Br J Haemat 2010; 149: 813. 4. Nurden AT: Glanzmann thrombasthenia. Orphanet J Rare Dis 2006; 1: 10. 5. Perutelli P, Mori PG: Biochemical and molecular basis of Glanzmann’s thrombasthenia. Haematologica 1992; 77: 421-426. 6. Fiore M, Nurden AT, Nurden P, Seligsohn U: Clinical utility gene card for: Glanzmann thrombasthenia. Err J Hum Genet 2012; 20: 1102. 7. Nurden AT, Fiore M, Nurden P, Pillois X: Glanzmann thrombasthenia: a review of ITGA2B and ITGB3 defects with emphasis on variants, phenotypic variability, and mouse models. Blood 2011; 118: 5996-6005. 8. Nurden AT: Glanzmann thrombasthenia: the need for epidemiological studies. J Thromb Haemost 2009; 7: 1875-1877. 9. Newman PJ, Seligsohn U, Lyman S, Coller BS: The molecular genetic basis of Glanzmann thrombasthenia in the Iraqi-Jewish and Arab populations in Israel. Proc Natl Acard Sci USA 1991; 88: 3160-3164. 10. Toogeh G, Sharifian R, Lak M et al.: Presentation and pattern of symptoms in 382 patients with Glanzmann thrombasthenia in Iran. Am J Mematol 2004; 77: 198-199. 11. George JN, Caen JP, Nurden AT: Glanzmann’s thrombasthenia: the spectrum of clinical disease. Blood 1990; 75: 1383-1395. 12. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW et al.: A review of inherited platelet disorders with guidelines for their management on behalf of the UKHCDO. Br J Haematol 2006; 135: 603-633. 13. Borhany M, Fatima H, Naz A et al.: Pattern of bleeding and response to therapy in Glanzmann thrombastenia. Haemophilia 2012; 18: e423-e425. 14. Orbitko-Płudowska A, Klukowska A, Łaguna P et al.: Hemorrhagic and serological complications of Glanzmann’s thrombasthenia: a case report. Int J Ped H 2000; 6(5): 355-359. 15. Braunsteiner H, Pakesch F: Trombocytoasthenia and thrombocytopathia. Old names and now diseases. Blood 1956; 11: 965-976. 16. Cox K, Price V, Kahr WH: Inherited platelet disorders: a clinical approach to diagnosis and management. Expert Rev Hematol 2011; 4: 455-475. 17. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW et al.: A review of inherited platelet disorders with guidelines for their management on behalf of the UKHCDO. Br J Haematol 2006; 135: 603-633. 18. Tuffigo M, Lazaro E, James C et al.: Successful use of recombinant factor VIIa in patient with acquired Glanzmann thrombasthenia. Haemophilia 201; 21: e70-e121. 19. Montgomery RR, Kunicki TJ, Taves C et al.: Diagnosis of Bernard-Soulier syndrome and Glanzmann’s thrombasthenia with a monoclonal assay on whole blood. J Clin Invest 1983; 71: 385-389. 20. Jennings LK, Ashmun RA, Wang WC, Dockter ME: Analysis of human platelet glycoproteins IIb-IIIa and Glanzmann’s thrombasthenia in whole blood by flow cytometry. Blood 1986; 68: 173-179. 21. Nurden AT, Fiore M, Pillois X, Nurden P: Genetic testing in the diagnostic evaluation of inherited platelet disorders. Semin Thromb Hemost 2009; 35: 204-212. 22. Israels SJ, Kahr WH, Blanchette VS et al.: Platelet disorders in children: a diagnostic approach. Pediatr Blood Cancer 2011; 56: 975-983. 23. Israels SJ: Diagnostic evaluation of platelet function disorders in neonates and children: un update. Semin Thromb Hemost 2009; 38: 181-188. 24. Knöfler R, Streif W: Strategies in clinical and laboratory diagnosis of inherited platelet function disorders in children. Transfus Med Hemother 2010; 37: 231-235. 25. Sullivan S, Mills A, Li Zhai et al.: Targeted Gene Correction of Glanzmann Thrombasthenia Induced Pluripotent Stem Cells Restores Surface Expression and Fibrinogen Binding of Integrin αIIbβ3. Blood 2011: 118: 4173. 26. Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M et al.: Principles of inherited platelet function disorders management. Acta Haematol Pol 2009; 40(3): 731-752. 27. Rajpurkar M, Chitlur M, Recht M, Cooper DL: Use of recombinant activated factor VII in patients with Glanzmann’s thrombastenia: a review of the literature. Haemophilia 2014; 20: 464-471. 28. Santoro C, Rago A, Biondo F et al.: Prevalence of allo-immunization anti-HLA and anti-integrin αIIbβ3 in Glanzmann thromboasthenia patients. Haemophilia 2010; 16: 805-812. 29. Novo seven RT [package insert]. Bagsvaerd, Denmark: NovoNordisk A/S; 2015. 30. Alamelu J, Liesner R: Modern management of severe platelet function disorders. Br J Hematol 2010; 149: 813-823. 31. McColl MD, Gibson BE: Sibling allogeneic bone marrow transplantation in a patient with type I Glanzmann’s thrombasthenia. Br J Haematol 1997; 99: 58-60. 32. Markis M, Conlon C, Watson H: Immunization of patients with bleeding disorders. Haemophilia 2003; 9: 541-546.
