Pierwotne złożone niedobory odporności cechują się wystąpieniem zaburzeń funkcji zarówno limfocytów T, jak i B (1). Stanowią one około 30% wszystkich przypadków pierwotnych niedoborów odporności (2). Grupa tych niedoborów jest dosyć heterogenna i obejmuje między innymi: ciężki złożony niedobór odporności (3), zespół hiper-IgM, zespół nagich limfocytów, ataksję-teleangiektazję, zespół DiGeorge’a, przewlekłą chorobę ziarniniakową (1). Złożone niedobory odporności przebiegają w sposób cięższy niż humoralne i przyjmuje się, że są rozpoznawane we wcześniejszym wieku (4). Są także trudniejsze do leczenia (5), a stosowane formy terapii obejmują: leczenie wlewami immunoglobulin (4), profilaktykę antybiotykową (6), profilaktykę przeciwgrzybiczą (7), a także przeszczep szpiku kostnego (8).
Objawy płucne są jedną z najbardziej typowych manifestacji pierwotnych niedoborów odporności, przy czym przeważają choroby infekcyjne (9). Jednakże reakcja organizmu gospodarza na przewlekłe bądź nawracające infekcje jest stosunkowo charakterystyczna i powoduje określoną konstelację zmian płucnych (9). Należy także podkreślić toksyczny wpływ niektórych leków stosowanych w chorobie zasadniczej na płuca (10, 11).
Celem niniejszego przeglądu było zaprezentowanie zmian płucnych charakterystycznych dla wybranych złożonych niedoborów odporności.
SCID (ang. severe combined immunodeficiency) to grupa schorzeń charakteryzujących się upośledzoną funkcją limfocytów T i B (12). Wyróżnia się formy z nieprawidłową liczbą limfocytów T oraz obniżoną bądź prawidłową liczbą limfocytów B (13-15). Dodatkowo w niektórych postaciach choroby zaburzona może być również funkcja komórek NK (15, 16).
Szacuje się, że schorzenia z grupy SCID występują z częstością od 1/50 000 do 1/100 000 urodzeń (17). Prawie 90% przypadków SCID stanowią chłopcy (12). Najczęstszą formą choroby, odpowiadającą za prawie połowę przypadków, jest SCID sprzężony z chromosomem X, spowodowany mutacją w genie kodującym wspólny łańcuch receptorowy gamma dla szeregu interleukin (12, 15). Wśród form dziedziczonych autosomalnie recesywnie dominuje SCID związany z niedoborem deaminazy adenozyny stanowiący ok. 15% przypadków (12). Obraz kliniczny we wszystkich postaciach jest podobny. Choroba rozpoczyna się zwykle we wczesnym dzieciństwie przewlekłą biegunką, spowolnionym rozwojem (13) lub ciężkimi, przedłużającymi się zakażeniami – najczęściej układu oddechowego (5). Bez wdrożenia odpowiedniej terapii prowadzi do śmierci w wyniku niewydolności narządowej lub uogólnionej infekcji. Leczeniem z wyboru jest przeszczep szpiku (5).
Płucne manifestacje choroby obejmują nawracające zapalenia płuc, najczęściej wywołane przez oportunistyczne patogeny, jak Pneumocystis carinii (PC) (5, 13, 16, 18), cytomegalowirus (13, 16, 18, 19) lub Candida albicans (13, 20). Także przewlekłe zakażenie wirusem RSV (ang. respiratory syncytial virus) lub nieustępujące zapalenie oskrzelików może być chorobą wskaźnikową SCID (21). Do rzadkości nie należą również infekcje spowodowane adenowirusem i wirusem paragrypy (16, 21) oraz zapalenia bakteryjne (20). W retrospektywnym badaniu Deerojanawonga i wsp. 13 na 15 dzieci z SCID prezentowało objawy płucne średnio już około 4. miesiąca życia (22). Najczęściej identyfikowanym patogenem u dzieci był PC. Późne płucne komplikacje choroby w tej grupie chorych obejmowały: infekcje dolnych dróg oddechowych, zarostowe zapalenie oskrzelików i limfocytowe śródmiąższowe zapalenie płuc (22). Zapalenie płuc o etiologii PC na zdjęciu rentgenowskim typowo obserwuje się pod postacią rozlanych zmian śródmiąższowych (16). Jednak identyczny obraz może występować także w przypadku wirusowego zapalenia płuc (16, 20). Ponadto obraz radiologiczny zakażenia PC nie zawsze jest typowy i czasem sugeruje bakteryjne zapalania płuc (5).
W RTG klatki piersiowej u pacjentów z pierwotnymi zaburzeniami odporności można dopatrzeć się także pozapłucnych zmian. U chorych z SCID charakterystyczny jest brak cienia grasicy (20, 23). U chorych z niedoborem ADA dodatkowo można czasem zaobserwować nieprawidłowości dotyczące szkieletu osiowego, przynasad oraz połączeń kostno-chrzęstnych żeber (16, 23, 24). W tomografii komputerowej klatki piersiowej u pacjentów z SCID przeważają zmiany śródmiąższowe w płucach, odpowiadające zazwyczaj zakażeniom oportunistycznym lub zapaleniu płuc związanym z leczeniem choroby podstawowej: z toksycznością leków lub z chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) po przeszczepie szpiku (11).
Choć w przebiegu SCID choroby płuc mają najczęściej charakter infekcyjny, niektóre powikłania płucne wydają się mieć niezakaźne podłoże. Zwłaszcza pacjenci z SCID z niedoborem ADA mogą być podatni na tego rodzaju powikłania. Wydaje się, że niedobór ADA predysponuje do rozwoju proteinozy pęcherzyków płucnych (PAP) (25). PAP jest rzadką chorobą płuc, spowodowaną nadmierną akumulacją białek surfaktantu w pęcherzykach płucnych, co powoduje upośledzenie wymiany gazowej i prowadzi do niewydolności oddechowej (16). W badaniu Grunebaum i wsp. PAP została stwierdzona u 7 z 16 pacjentów z ADA-SCID, u większości w ciągu pierwszego miesiąca od diagnozy niedoboru odporności, PAP nie stwierdzono natomiast u pacjentów z SCID o innym niż niedobór ADA podłożu genetycznym (25). W innym badaniu porównano kohortę pacjentów z SCID z niedoborem ADA i SCID sprzężonym z chromosomem X (26). Chorzy z obydwu grup mieli zbliżone objawy dotyczące układu oddechowego, podobny obraz zdjęć rentgenowskich (zmiany śródmiąższowe, nierównomierne zacienienia, obraz typu mlecznej szyby, pogrubienie ściany oskrzeli i sporadycznie zagęszczenia), ale dodatnie wyniki posiewów były znacznie rzadsze w grupie pacjentów z ADA-SCID (26). Możliwe jest, że u pacjentów z ADA-SCID, u których nie potwierdzono zakażenia, przyczyna choroby płuc może być związana z defektem metabolicznym, u podstawy którego leży niedobór deaminazy adenozyny (26).
Zespół hiper-IgM (HIM) jest rzadkim pierwotnym niedoborem odporności spowodowanym zaburzonym przełączaniem klas immunoglobulin (27) charakteryzującym się hipogammaglobulinemią i prawidłowym lub podwyższonym stężeniem IgM w osoczu (28, 29). Dodatkowo funkcja limfocytów T jest upośledzona (30). Jak dotąd poznano pięć typów HIM o różnym typie dziedziczenia. Zespół hiper-IgM związany z chromosomem X (XHIM), spowodowany mutacją w genie ligandu CD40, jest najczęstszą formą choroby (29, 30).
1. Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS et al.: Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009 Dec; 124(6): 1161-1178. DOI: 10.1016/j.jaci. 2009.10.013.
2. Lim MS, Elenitoba-Johnson KSJ: The Molecular Pathology of Primary Immunodeficiencies. J Mol Diagnostics 2004; 6(2): 59-83.
3. van der Burg M, Gennery AR: Educational paper. Eur J Pediatr 2011 May; 170(5): 561-571.
4. Schwartz RA: Pediatric Severe Combined Immunodeficiency Treatment and Management: Approach Considerations, Pharmacologic Prophylaxis Against Infection, IVI g Replacement Therapy 2017; http://emedicine.medscape.com/article/888072-treatment.
5. Jeanes AC, Owens CM: Chest imaging in the immunocompromised child. Paediatr Respir Rev 2002; 3(1): 59-69.
6. Ramanuja S, Wolf K, Sadat M, Mahoney S: Newly diagnosed chronic granulomatous disease in a 53-year-old woman with Crohn disease. Ann Allergy Asthma Immunol 2005 Aug; 95(2): 204-209.
7. Gallin J, Alling D, Malech H, Wesley R: Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2003; 248(24): 2416-2422.
8. Buckley RH: Transplantation of hematopoietic stem cells in human severe combined immunodeficiency: long-term outcomes. Immunol Res 2010; 49(1-3): 25-43.
9. Buckley RH: Pulmonary complications of primary immunodeficiencies. Paediatr Respir Rev 2004; 5 (suppl. A): S225-233.
10. Chen R-L, Wang P-J, Hsu Y-H et al.: Severe lung fibrosis after chemotherapy in a child with ataxia-telangiectasia. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24(1): 77-79.
11. Newson T, Chippindale AJ, Cant AJ: Computed tomography scan assessment of lung disease in primary immunodeficiencies. Eur J Pediatr 1999; 158(1): 29-31.
12. Buckley RH, Schiff RI, Schiff SE et al.: Human severe combined immunodeficiency: genetic, phenotypic, and functional diversity in one hundred eight infants. J Pediatr 1997; 130(3): 378-387.
13. Mccusker C, Warrington R: Primary immunodeficiency. Allergy, Asthma Clin Immunol 2011; 7: S11.
14. Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A et al.: Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol 2015; 35(8): 696-726.
15. Mackay IR, Rosen FS, Buckley RH: Primary Immunodeficiency Diseases Due to Defects in Lymphocytes. N Engl J Med 2000; 343(18): 1313-1324.
16. Hollingsworth CL: Thoracic disorders in the immunocompromised child. Radiol Clin North Am 2005; 43(2): 435-447.
17. Puck JM: The case for newborn screening for severe combined immunodeficiency and related disorders. Ann N Y Acad Sci 2011; 1246(1): 108-117.
18. Notarangelo LD, Plebani A, Mazzolari E et al.: Genetic causes of bronchiectasis: Primary immune deficiencies and the lung. Respiration 2007; 74(3): 264-275.
19. Stephan JL, Vlekova V, Le Deist F et al.: Severe combined immunodeficiency: a retrospective single-center study of clinical presentation and outcome in 117 patients. J Pediatr 1993; 123(4): 564-572.
20. Hong J, Knutsen AP: Pulmonary Disease in Primary Immunodeficiency Disorders. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol 2013; 26(2): 57-68.
21. Jesenak M, Banovcin P, Jesenakova B, Babusikova E: Pulmonary manifestations of primary immunodeficiency disorders in children. Front Pediatr 2014; 2: 77.
22. Deerojanawong J, Chang AB, Eng PA et al.: Pulmonary diseases in children with severe combined immune deficiency and DiGeorge syndrome. Pediatr Pulmonol 1997; 24(5): 324-330.
23. Yin EZ, Frush DP, Donnelly LF, Buckley RH: Primary immunodeficiency disorders in pediatric patients: clinical features and imaging findings. AJR Am J Roentgenol 2001 Jun; 176(6): 1541-1552.
24. Manson D, Diamond L, Oudjhane K et al.: Characteristic scapular and rib changes on chest radiographs of children with ADA-deficiency SCIDS in the first year of life. Pediatr Radiol 2013; 43(5): 589-592.
25. Grunebaum E, Cutz E, Roifman CM: Pulmonary alveolar proteinosis in patients with adenosine deaminase deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 129(6): 1588-1593.
26. Booth C, Algar VE, Xu-Bayford J et al.: Non-infectious lung disease in patients with adenosine deaminase deficient severe combined immunodeficiency. J Clin Immunol 2012; 32(3): 449-453.
27. Qamar N, Fuleihan RL: The hyper IgM syndromes. Clin Rev Allergy Immunol 2014; 46(2): 120-130.
28. Picard C, Puel A, Bustamante J et al.: Primary immunodeficiencies associated with pneumococcal disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3(6): 451-459.
29. Aghamohammadi A, Parvaneh N, Rezaei N et al.: Clinical and laboratory findings in Hyper-IgM syndrome with novel CD40L and AICDA mutations. J Clin Immunol 2009; 29(6): 769-776.
30. Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H et al.: The X-Linked Hyper-IgM Syndrome. Medicine (Baltimore) 2003; 82(6): 373-384.
31. Pituch-Noworolska A, Kowalczyk D, Macura-Biegun A: The clinical features of hyper-IgM syndrome. A 4 cases report. Centr Eur J Immunol 2007; 12(3): 105-112.
32. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C et al.: Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatr 1997; 131(1): 47-54.
33. Lougaris V, Badolato R, Ferrari S, Plebani A: Hyper immunoglobulin M syndrome due to CD40 deficiency: Clinical, molecular, and immunological features. Immunol Rev 2005; 203: 48-66.
34. Donato L, de la Salle H, Hanau D et al.: Association of HLA class I antigen deficiency related to a TAP2 gene mutation with familial bronchiectasis. J Pediatr 1995; 127(6): 895-900.
35. Gallagher J, Adams J, Hintermeyer M et al.: X-linked Hyper IgM Syndrome Presenting as Pulmonary Alveolar Proteinosis. J Clin Immunol 2016; 36(6): 564-570.
36. Hanna S, Etzioni A: MHC class I and II deficiencies. J Allergy Clin Immunol 2014; 134(2): 269-275.
37. Gadola SD, Moins-Teisserenc HT, Trowsdale J et al.: TAP deficiency syndrome. Clin Exp Immunol 2000; 121(2): 173-178.
38. Dzik M, Majdan M: Molekularne podłoże niedoboru głównych antygenów zgodności tkankowej HLA klasy I i zespół nagich limfocytów. Postep Hig Med Dosw 2005; 59: 245-259.
39. Ben-Mustapha I, Ben-Farhat K, Guirat-Dhouib N et al.: Clinical, immunological and genetic findings of a large Tunisian series of major histocompatibility complex class II deficiency patients. J Clin Immunol 2013; 33(4): 865-870.
40. Villard J, Masternak K, Lisowska-Grospierre B et al.: MHC class II deficiency: a disease of gene regulation. Medicine (Baltimore) 2001; 80(6): 405-418.
41. Swillen A, Vogels A, Devriendt K, Fryns JP: Chromosome 22q11 deletion syndrome: Update and review of the clinical features, cognitive-behavioral spectrum, and psychiatric complications. Am J Med Genet 2000; 97(2): 128-135.
42. Oskarsdóttir S, Vujic M, Fasth A: Incidence and prevalence of the 22q11 deletion syndrome: a population-based study in Western Sweden. Arch Dis Child 2004; 89(2): 148-151.
43. Huang RY, Shapiro NL: Structural airway anomalies in patients with DiGeorge syndrome: A current review. Am J Otolaryngol 2000; 21(5): 326-330.
44. Lee J-Y, Han Y-J, Marrinan E et al.: Aspiration pneumonia in the child with DiGeorge syndrome. Korean J Anesthesiol 2011; 60(6): 449.
45. Burn J: Closing time for CATCH22. J Med Genet 1999; 36(10): 737-738.
46. Demczuk S, Aurias A: DiGeorge syndrome and related syndromes associated with 22q11.2 deletions. A review. Ann Genet 1995; 38(2): 59-76.
47. Mueller W, Peter HH, Wilken M et al.: The DiGeorge syndrome. Eur J Pediatr 1988; 147(5): 496-502.
48. McDonald-McGinn DM, Sullivan KE: Chromosome 22q11.2 Deletion Syndrome (DiGeorge Syndrome/Velocardiofacial Syndrome). Medicine (Baltimore) 2011; 90(1): 1-18.
49. Marcinkowski M, Bauer K: Fatal aspergillosis with brain abscesses in a neonate with DiGeorge syndrome. Pediatr Inf Dis J 2000; 19: 1214-1216.
50. Sánchez-Velasco P, Ocejo-Vinyals J: Simultaneous Multiorgan Presence of Human Herpesvirus 8 and Restricted Lymphotropism of Epstein-Barr Virus DNA Sequences in a Human Immunodeficiency. J Infect 2001; 183: 338-342.
51. Resch B, Manzoni P, Lanari M: Severe respiratory syncytial virus (RSV) infection in infants with neuromuscular diseases and immune deficiency syndromes. Paediatr Respir Rev 2009; 10(3): 148-153.
52. Sein K, Wells T, Landing B, Chow C: Short Trachea, with Reduced Number of Cartilage Rings-A Hitherto Unrecognized Feature of DiGeorge Syndrome. Pediatr Pathol 1985; 4: 81-88.
53. Dische M: Lymphoid tissue and associated congenital malformations in thymic agenesis. Findings in one infant and two severely malformed stillborns. Arch Pathol 1968; 86: 312.
54. Kilic SS, Gurpinar A, Yakut T et al.: Esophageal atresia and tracheo-esophageal fistula in a patient with digeorge syndrome. J Ped Surg 2003; 38: E21-E23.
55. Digilio MC, Marino B, Giannotti A et al.: Chromosome 22q11 microdeletion and isolated conotruncal heart defects. Arch Dis Child 1997; 76(1): 79-80.
56. Moerman P, de Zegher F, Vandenberghe K et al.: Laryngeal atresia sequence as part of the DiGeorge developmental field defect. Genet Couns 1992; 3(3): 133-137.
57. Markert M, Majure M, Harville T: Severe laryngomalacia and bronchomalacia in DiGeorge syndrome and CHARGE association. Pediatric 1997; 24: 364-369.
58. Wells T, Landing B, Galliani C: Abnormal growth of the thyroid cartilage in the DiGeorge syndrome. Pediatric 1986; 6: 209-225.
59. Chegar BE, Tatum SA, Marrinan E et al.: Upper airway asymmetry in velo-cardio-facial syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2006; 70(8): 1375-1381.
60. Fitoz S, Uçar T, Erden A, Günlemez A: DiGeorge syndrome associated with left lung aplasia. Br J Radiol 2001; 74(884): 764-766.
61. Saydam TC, Mychaliska GB, Harrison MR: Esophageal lung with multiple congenital anomalies: Conundrums in diagnosis and management. J Pediatr Surg 1999; 34(4): 615-618.
62. Moerman P, Goddeeris P, Lauwerijns J, Van der Hauwaert LG: Cardiovascular malformations in DiGeorge syndrome (congenital absence of hypoplasia of the thymus). Br Heart J 1980; 44(4): 452-459.
63. El-Fouly MH, Higgins JV, Kapur S et al.: Digeorge anomaly in an infant with deletion of chromosome 22 and dup(9p) due to adjacent type II disjunction. Am J Med Genet 1991; 38(4): 569-573.
64. Boder E: Ataxia-telangiectasia: an overview. Kroc Found Ser 1985; 19: 1-63.
65. Palau F, Espinós C: Autosomal recessive cerebellar ataxias. Orphanet J Rare Dis 2006; 1(1): 47.
66. Shiloh Y, Kastan MB: ATM: Genome stability, neuronal development, and cancer cross paths. Adv Cancer Res 2001; 83: 209-254.
67. McGrath-Morrow SA, Gower WA, Rothblum-Oviatt C et al.: Evaluation and management of pulmonary disease in ataxia-telangiectasia. Pediatr Pulmonol 2010; 45(9): 847-859.
68. Bott L, Lebreton J, Thumerelle C et al.: Lung disease in ataxia-telangiectasia. Acta Paediatr 2007; 96(7): 1021-1024.
69. Nowak-Wegrzyn A, Crawford TO, Winkelstein JA et al.: Immunodeficiency and infections in ataxia-telangiectasia. J Pediatr 2004; 144(4): 505-511.
70. Pagano G, Korkina LG, Brunk UT et al.: Congenital disorders sharing oxidative stress and cancer proneness as phenotypic hallmarks: prospects for joint research in pharmacology. Med Hypotheses 1998; 51(3): 253-266.
71. Moin M, Aghamohammadi A, Kouhi A et al.: Ataxia-Telangiectasia in Iran: Clinical and Laboratory Features of 104 Patients. Pediatr Neurol 2007; 37(1): 21-28.
72. Schroeder SA, Swift M, Sandoval C, Langston C: Interstitial lung disease in patients with ataxia-telangiectasia. Pediatr Pulmonol 2005; 39(6): 537-543.
73. Lefton-Greif MA, Crawford TO, Winkelstein JA et al.: Oropharyngeal dysphagia and aspiration in patients with ataxia-telangiectasia. J Pediatr 2000; 136(2): 225-231.
74. McGrath-Morrow S, Lefton-Greif M, Rosquist K et al.: Pulmonary function in adolescents with ataxia telangiectasia. Pediatr Pulmonol 2008; 43(1): 59-66.
75. Reiman A, Srinivasan V, Barone G et al.: Lymphoid tumours and breast cancer in ataxia telangiectasia; substantial protective effect of residual ATM kinase activity against childhood tumours. Br J Cancer 2011; 105(4): 586-591.
76. Uchisaka N, Takahashi N, Sato M et al.: Two Brothers with Ataxia-Telangiectasia-like Disorder with Lung Adenocarcinoma. J Pediatr 2009; 155(3): 435-438.
77. Kim JH, Kim H, Lee KY et al.: Genetic polymorphisms of ataxia telangiectasia mutated affect lung cancer risk. Hum Mol Genet 2006; 15(7): 1181-1186.
78. Canny GJ, Roifman C, Weitzman S et al.: A pulmonary infiltrate in a child with ataxia telangiectasia. Ann Allergy 1988; 61(6): 422-423.
79. Yalçin B, Kutluk MT, Sanal O et al.: Hodgkin’s disease and ataxia telangiectasia with pulmonary cavities. Pediatr Pulmonol 2002; 33(5): 399-403.
80. Pollard JM, Gatti RA: Clinical radiation sensitivity with DNA repair disorders: an overview. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74(5): 1323-1331.
