Zakażenie HCV (ang. hepatitis C virus) jest istotnym problemem epidemiologicznym i klinicznym. Ocenia się, iż w skali świata ok. 130-150 milionów ludzi jest przewlekle zakażonych HCV (1, 2). Liczby te wydają się być zdecydowanie niedoszacowane ze względu na bezobjawowy lub skąpoobjawowy przebieg zakażenia, który powoduje, iż wiele jego przypadków pozostaje niezdiagnozowanych. Nierozpoznane w porę i nieleczone przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C prowadzić może do rozwoju marskości, której konsekwencją jest niewydolność wątroby. Marskość wątroby sprzyja ponadto rozwojowi raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC). Niezmiernie ważne zatem jest jak najwcześniejsze wykrywanie tej infekcji i zapewnienie możliwości skutecznego leczenia wszystkim chorym zakażonym HCV.

Zapalenia wątroby o przypuszczalnie zakaźnej etiologii obserwowane i opisywane były od stuleci, jednakże dopiero druga połowa XX wieku przyniosła szczegółową wiedzę o czynnikach etiologicznych, drogach transmisji i patofizjologii wirusowych zapaleń wątroby. Pierwszym zidentyfikowanym wirusem zapalenia wątroby był wirus HBV (ang. hepatitis B virus) w roku 1965 (3), kolejnym HAV (ang. hepatitis A virus) w roku 1973 (4). Odkrycie tych wirusów pozwoliło następnie na opracowanie testów diagnostycznych umożliwiających wykrywanie zakażeń HBV i HAV. W wielu przypadkach zapaleń wątroby nie udawało się jednak potwierdzić zakażenia tymi znanymi już wirusami.

W roku 1975 Feinstone i wsp. opisali 22 przypadki potransfuzyjnego zapalenia wątroby, w których nie potwierdzono etiologii HBV ani HAV (5). Tego typu przypadki określano następnie jako zapalenie wątroby non-A, non-B. Przypuszcza się, iż większość zapaleń wątroby non-A, non-B spowodowana była nieznanym jeszcze wówczas zakażeniem HCV. W roku 1978 dokonano transmisji zakażenia na szympansy, które stały się od tej pory podstawowym modelem zwierzęcym w badaniach nad zapaleniem wątroby non-A, non-B (6).

Rok 1989 przyniósł niezwykle istotne odkrycie: udało się wówczas wyizolować materiał genetyczny wirusa, nazwanego następnie HCV (7). Było to wydarzenie przełomowe, umożliwiające dalsze badania nad biologią wirusa, opracowanie testów diagnostycznych oraz podjęcie prób leczenia. Powszechne zastosowanie testów diagnostycznych do badania krwi przeznaczonej do przetoczeń w istotny sposób ograniczyło częstość potransfuzyjnych zapaleń wątroby.

Pierwszą substancją czynną zastosowaną w terapii wirusowego zapalenia wątroby nie-A, nie-B w roku 1986 był interferon alfa (8). Ponieważ czynnik etiologiczny nie był jeszcze wówczas poznany, jedynym efektem, jaki można było zaobserwować, była poprawa w zakresie aktywności AlAT. Przeprowadzane w latach późniejszych badania kliniczne, oparte już na badaniach z zakresu biologii molekularnej, wykazały, iż trwała skuteczność (ang. sustained vrologic response – SVR) 24-tygodniowego leczenia interferonem (IFN) rekombinowanym wynosiła poniżej 10%, natomiast wydłużenie terapii do 48 tygodni powodowało wzrost odsetka SVR do ok. 15-20% (9-11).

W latach 90. XX wieku podejmowano próby monoterapii rybawiryną (12, 13), które powodowały jedynie poprawę w zakresie wskaźników biochemicznych, nie miały jednak żadnego wpływu na obecność materiału genetycznego HCV. Przełomowe znaczenie miało natomiast połączenie IFN i rybawiryny (RBV), zaproponowane w roku 1996 przez zespół Stefano Brillanti. Skojarzenie to niemal dwukrotnie zwiększyło skuteczność terapii, a ponadto dało szansę na wyleczenie chorym, którzy nie osiągnęli SVR po monoterapii interferonem (14, 15).

W roku 2001 zarejestrowana została udoskonalona forma IFN alfa – interferon pegylowany (Peg-IFN). Pegylacja IFN polega na połączeniu jego cząsteczki z glikolem polietylenowym. Peg-IFN z czasem całkowicie zastąpił poprzednio stosowane preparaty interferonów alfa. O jego przewadze stanowiło przede wszystkim istotne wydłużenie okresu aktywności biologicznej, które umożliwiło podawanie leku raz w tygodniu, podczas gdy stosowane wcześniej IFN rekombinowane, leukocytarne lub consensus-IFN wymagały stosowania w formie iniekcji podskórnych podawanych 3 razy w tygodniu. Poza oczywistą redukcją uciążliwości terapii związaną z mniejszą częstotliwością iniekcji, Peg-IFN charakteryzował się także wyższą skutecznością terapii skojarzonej z RBV niż formy niepegylowane (16, 17). SVR można było osiągnąć już u niemal połowy leczonych pacjentów. Zaobserwowano ponadto różnice w skuteczności leczenia w zależności od genotypu HCV. Chorzy zakażeni genotypem (GT) 2 lub 3 osiągali wyraźnie lepsze efekty leczenia niż zakażeni innymi genotypami (18), pomimo krótszego czasu trwania terapii (24 vs. 48 tygodni). Indywidualizacja terapii oparta na genotypowaniu HCV stała się od tej pory standardem. Na skuteczność terapii, poza genotypem wirusa HCV, wpływ miało wiele czynników, m.in. zaawansowanie włóknienia, typ odpowiedzi na wcześniejsze leczenie czy też – jak wykazano w późniejszym okresie – czynniki genetyczne, zwłaszcza genotyp interleukiny 28B (19).

Pomimo iż zwiększenie skuteczności terapii z zastosowaniem Peg-IFN i RBV można uznać za sukces, wielu chorych po wyczerpaniu tej najskuteczniejszej wówczas opcji terapeutycznej pozostawało niewyleczonych. U części z nich dochodziło do progresji włóknienia i rozwoju niekorzystnych następstw marskości wątroby. Próby reterapii polegające na ponownym podaniu Peg-IFN i RBV, w tym na wydłużeniu terapii do 72 tygodni, nie dawały oczekiwanych efektów (20). W ciągu kolejnej dekady po rejestracji Peg-IFN nie odnotowano istotnego postępu w zakresie terapii zakażenia HCV. Wynikało to przede wszystkim z ograniczonych możliwości badawczych: nie istniały metody hodowli wirusa HCV in vitro, a jedynym odpowiednim modelem zwierzęcym były szympansy. Badania nad HCV generowały zatem bardzo wysokie koszty oraz problemy natury etycznej, związane z eksperymentami na ssakach z rzędu naczelnych. Dopiero na początku XXI wieku doszło do istotnego przełomu w zakresie badań nad biologią HCV, kiedy to po wielu latach pracy kilku zespołów badawczych udało się opracować metodę efektywnego namnażania HCV w hodowli komórek ludzkiego wątrobiaka (Huh-7), tworząc tzw. replikon HCV (21-23). Umożliwiło to dokładne poznanie struktury wirusa, identyfikację potencjalnych celów dla leków przeciwwirusowych, a także ocenę efektywności projektowanych substancji czynnych w warunkach in vitro. Osiągnięcie to spowodowało rozpoczęcie i szybką progresję badań nad lekami o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (ang. direct-acting antivirals – DAAs).