© Borgis - Medycyna Rodzinna 4/1999, s. 11-17
Kamil Hozyasz
Wpływ czynników środowiskowych na występowanie wad rozszczepowych twarzoczaszki
z Kliniki Pediatrii, Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Milanowski
Według klasycznej teorii Hisa część twarzowa czaszki rozwija się z pięciu wyrostków, z ektodermy i mezodermy, które ograniczają pierwotną jamę ustną. W 6 tygodniu życia płodowego następuje ostateczne oddzielenie jamy ustnej od jam nosa. Dochodzi do zamknięcia łuku szczęki i żuchwy. Zaczyna rozwijać się podniebienie wtórne. Na wyrostkach szczękowych pojawiają się zawiązki płytek podniebiennych, które stopniowo z położenia pionowego przybierają położenie poziome, a pod koniec 12 tygodnia zrastają się w linii środkowej. Malformacje twarzoczaszki są skutkiem zaburzeń regulacji różnicowania, namnażania, przemieszczania a także apoptozy komórek i tkanek w okresie wczesnej embriogenezy. Prawidłowy rozwój twarzy jest wynikiem wzajemnego oddziaływania struktur kostnych, chrzęstnych i mięśniowych. Przerwanie struktur anatomicznych zaburza harmonijny rozwój twarzoczaszki i powoduje zaburzenia czynnościowe. Do chwili obecnej zbadano ponad 100 genów i ich produktów u ludzi i zwierząt laboratoryjnych, uczestniczących w formowaniu i regulacji kompleksu twarzoczaszkowo-ustno-zębowego (craniofacial-oral-dental complex) (1). W przypadku niezespołowych wad rozszczepowych twarzoczaszki (orofacial clefts, OFC) wykazano związek pomiędzy ich występowaniem a obecnością mutacji w genach dla TGFα, TGFβ3, MSX1, retinoidowego receptora α (RARA) (2). Pacjenci ze zdiagnozowanym zespołem chorobowym obejmującym odchylenia w zakresie budowy twarzoczaszki mogą mieć podobny fenotyp uwarunkowany różnym genotypem. Stwierdzono również, że różne mutacje w obrębie tego samego genu mogą być przyczyną odmiennych fenotypów w zakresie twarzoczaszki (1). Dawniej pacjentów z wadami rozszczepowymi twarzoczaszki kwalifikowano do dwóch grup o bardzo obrazowych nazwach: zajęcza warga i wilcza paszcza. Duża różnorodność postaci rozszczepów i związane z nimi zaburzenia anatomiczne stanowią trudność w ustaleniu przejrzystych podziałów. W Instytucie Matki i Dziecka stosowana jest klasyfikacja embriologiczna wykorzystująca formułę LAHSHAL (3). Opisano ponad 300 zespołów genetycznych mających w swym obrazie rozszczepy wargi (cleft lip, CL) lub podniebienia (cleft palate, CP), niemniej tylko 3% wszystkich przypadków jest diagnozowanych jako określony zespół genetyczny (4). Już w latach 40-tych Fogh-Andersen wnioskował, że rozszczepy wargi oraz rozszczepy wargi i podniebienia (CL/P) mają odmienne tło genetyczne niż izolowane CP (5). Częstość współwystępowania wad dodatkowych jest wyższa u chorych z CP (od 13 do 15%) w porównaniu z CL/P (2-13%) (6). W niektórych grupach badanych występowały wady dodatkowe nawet u 44-64% pacjentów (4). CP częściej występują u dziewczynek, natomiast CL/P u chłopców. Przeważają lewostronne CL/P. Empiryczne ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z wadą jest zależne od ciężkości wady rozszczepowej. Wynosi ono odpowiednio: 2% dla jednostronnego CL, 4% dla obustronnego CL i 6% dla CL i CP. Ryzyko ponownego wystąpienia u potomstwa izolowanego CP jest oceniane średnio na 2% (4,7).
W latach 90-tych częstość występowania OFC w Polsce wynosiła od 1,25/1000 (8) – do 1,93/1000 urodzeń (9). OFC stanowią ok. 10% wszystkich wad wrodzonych identyfikowanych w oddziałach noworodkowych (9). Częściej wady te występują u przedstawicieli rasy żółtej (Indianie 3,6/1000, Japończycy 2,1/1000, Chińczycy 1,7/1000), natomiast znacznie rzadziej u Afroamerykanów (0,3/1000) (10). U rasy kaukaskiej średnia częstość wynosi ok. 1/1000. W Europie stosunkowo często występują w Danii (1,9/1000) i w Szwecji (2/1000) (10).
Od lat są prowadzone na świecie intensywne badania epidemiologiczne nad środowiskowymi czynnikami ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej (neural tube defect, NTD), co jest spowodowane: stosunkowo dużą częstością (> 1/1000 żywych urodzeń) oraz tym, że w większości przypadków prowadzą one do zgonu lub są przyczyną trwałego, ciężkiego kalectwa. Chirurgiczna interwencja w przypadku otwartych przepuklin rdzeniowych sprawia, iż 40% dzieci przeżywa 7 lat, ale tylko 1% z nich nie wykazuje cech kalectwa. Na podstawie licznych badań stwierdzono, że część czynników ryzyka NTD jest również czynnikiem ryzyka OFC. Pośród dotychczas poznanych czynników środowiskowych znajdują się niedobory makro- i mikroelementów, infekcje, chemikalia. Krytycznym okresem dla rozwoju NTD jest 2-4 tydzień ciąży, a dla rozszczepów wargi i rozszczepów podniebienia odpowiednio 4-7 i 5-9 tydzień ciąży.
W latach 50-tych Nelson i wsp. (11) jako pierwsi na świecie wywołali wady wrodzone cewy nerwowej i OFC, u potomstwa szczurów, poprzez podawanie antymetabolitów kwasu foliowego. W 1964 r. Hibbard i Smithells wykazali związek pomiędzy zaburzeniami metabolizmu folacyny a występowaniem NTD u ludzi (12). W 1976 r. stwierdzono występowanie znamiennie statystycznie niższych stężeń kwasu foliowego w pierwszym trymestrze u matek dzieci z NTD (13). Przeprowadzone w latach 80-tych prospektywne badania potwierdziły skuteczność profilaktycznego podawania folacyny jako metody zapobiegania NTD (14, 15). W 1980 r. Tolarowa opublikowała pionierskie wyniki badań nad zapobiegawczym działaniem stosunkowo dużych dawek folacyny (10 mg/dobę) na występowanie OFC w rodzinach ryzyka (16). Wyniki badań Czeizela były kontrowersyjne, w części przeprowadzonej jako randomizowana podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo, nie potwierdzały doniesienia Tolarovej (7). W 1995 r. Shaw i wsp. (17) ogłosił w Lancecie wyniki badań retrospektywnych, których wnioskiem było, że kobiety przyjmujące preparaty wielowitaminowe zawierające kwas foliowy mają o 25-50% mniejsze ryzyko urodzenia potomstwa z OFC. Skuteczność profilaktyki folianowej w zapobieganiu OFC wydaje się być zdecydowanie niższa w porównaniu z profilaktyką NTD, a znaczenie współtowarzyszącej suplementacji wielowitaminowej wymaga dalszych badań. Pochodne kwasu foliowego odgrywają istotną rolę w syntezie zasad purynowych i pirymidynowych (synteza kwasów nukleinowych) oraz przenoszeniu grup jednowęglowych (przemiany aminokwasów, jak histydyna, seryna, glicyna i metionina; metabolizm choliny, metylacja DNA). Podawanie kwasu foliowego powoduje obniżenie stężenia homocysteiny. Udowodniono teratogenne działanie podwyższonych stężeń homocysteiny w pracach na zwierzętach laboratoryjnych, przy czym kwas foliowy zmniejszał działania toksyczne (18, 19). Przyczyną łagodnej hiperhomocysteinemii są często mutacje genu dla reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR): C677T i A1298C. Badania przeprowadzone na Uniwersytecie Nijmegen w Holandii dowiodły, że 30-50% korzystnego działania kwasu foliowego w zapobieganiu NTD opiera się o normalizację stężenia homocysteiny u matek z mutacją genu MTHFR (20). Wstępne badania z powyższego ośrodka dowodzą podobnego związku między łagodną hiperhomocysteinemią a OFC (21). W pilotażowym badaniu przeprowadzonym w IMiD u 13 matek dzieci z CL i CP, stwierdziliśmy u 2 z nich względną hiperhomocysteinemię, której towarzyszyły niskie stężenia kwasu foliowego (22). Nie wszystkie badania potwierdzają powyższy związek. G.E.Shaw i wsp. nie stwierdzili zwiększonego ryzyka wystąpienia OFC u dzieci, będących homozygotami w zakresie mutacji C677C (23).
Opublikowano doniesienia wykazujące sezonowość rodzenia się dzieci z NTD. Szczyt poczęć przypadał na okres przedwiośnia, a więc i zmniejszonej podaży folacyny. Tylko nieliczne badania przeprowadzone w Kanadzie i Europie Zachodniej wykazywały sezonowość występowania OFC (24). Na początku lat 70-tych liczni autorzy wiązali sezonowe wahania NTD ze zwiększonym spożyciem ziemniaków z zarazą (25). Ta nieco zapomniana hipoteza wydaje się być interesująca w aspekcie nie poznanej dotychczas przyczyny częstszego rodzenia się w Polsce dzieci z NTD w dawnych województwach północno-wschodnich (26). Można przypuszczać, że wśród zamieszkałych tam konsumentów płodów rolnych dostarczanych przez ekstensywne gospodarstwa rolne, spożycie ziemniaków z zarazą jest stosunkowo wysokie. Problem ten wymaga dalszych badań.
Obecnie w wielu krajach zalecane jest przyjmowanie folacyny w dawce 0,4-0,5 mg/dobę przez kobiety w okresie okołokoncepcyjnym. Dla kobiet z grupy ryzyka, które urodziły dziecko z wadą, rekomendowana dawka witaminy wynosi 4-5 mg/dobę (27). Polski Zespół Ekspertów zaleca przyjmowanie przez wszystkie kobiety w wieku reprodukcyjnym preparatów witaminowych, zawierających w jednej codziennej dawce 0,4 mg kwasu foliowego (dla kobiet z grupy ryzyka 4 mg/dobę) (28). Zalecenia powyższe są głęboko uzasadnione. Spożycie kwasu foliowego w Polsce jest niskie, a ponadto nawet w przypadku pełnej realizacji zaleceń żywieniowych, zgrupowanych w tzw. piramidzie zdrowego żywienia, nie zawsze zapotrzebowanie na folacynę jest w pełni pokrywane (29). Kwas foliowy podawany w postaci tabletek ma lepszą biodostępność niż naturalnie zawarty w pokarmach. Nie bez znaczenia pozostaje fakt, że większość ciąż w Polsce nie jest w pełni zaplanowana.
Interesujące są wyniki działań popularyzujących profilaktykę folacynową w krajach Europy Zachodniej. W Holandii od 1992 r. obowiązują zalecenia Ministerstwa Zdrowia, rekomendujące stosowanie 0,5 mg folacyny/dobę przez wszystkie kobiety pragnące zajść w ciążę. W 1994 r. mniej niż 1% ciężarnych przyjmowało folacynę w zalecany sposób. W latach 1995-1996 odbyła się Kampania o Kwasie Foliowym a liczba kobiet, które słyszały o przyjmowaniu witaminy przed koncepcją wzrosła z 41% do 77%, natomiast powyższego zalecenia przestrzegało odpowiednio 5 i 21% ankietowanych. Z kolei w 1998 r. już 52% przyjmowało folacynę w okresie 4 tygodni poprzedzających koncepcję. Kobiety poznawały zalecenia z różnych źródeł: od personelu szpitalnego (14%), lekarzy rodzinnych (20%), krewnych/przyjaciół (21%), mediów (29%) i innych (16%) (30, 31). W lutym 1996 r. przeprowadzono w Zjednoczonym Królestwie masową akcję mającą na celu popularyzację profilaktyki folianowej. Wykonane na przełomie 1996/1997 r. badania ankietowe pośród tysiąca kobiet w ciąży wykazały, że 76% z nich słyszało o korzyściach płynących z przyjmowania kwasu foliowego przed zajściem w ciążę, 43% stosowało się do tych zaleceń przed zajściem w ciążę a 40% zaczęło przyjmować po stwierdzeniu ciąży (32). Obecnie w mediach brytyjskich prowadzony jest – pod hasłem „kromka życia” (slice of life) – lobbying na rzecz obowiązkowego wzbogacania w folacynę pieczywa i innych przetworów zbożowych. Artykuły w prasie (np. w The Sunday Express Magazine) zachęcają do kupowania płatków śniadaniowych i chleba oznaczonych literą F (produkt z dodatkiem kwasu foliowego). W Polsce w 1997 r. R. Chazan i wsp. przeprowadzili badania ankietowe wśród siedemdziesięciu ciężarnych. 4,3% przyjmowało kwas foliowy w okresie okołokoncepcyjnym a aż 27% nie otrzymało porady żywieniowej przez cały okres ciąży. W 1997/1998 r. wykonano badanie ankietowe w stosunkowo wyselekcjonowanej grupie kobiet – ciężarnych uczęszczających do Szkoły Rodzenia IMiD (34). Przed zajściem w ciążę lub na jej początku przyjmowało folacynę tylko 28% badanych. 50% kobiet uczęszczających na kursy małżeńskie prowadzone przez Kościół Katolicki nie znało tej witaminy (34). W maju 1999 r. spośród ankietowanych 216 matek i 46 ojców zdrowych dzieci z Warszawy tylko odpowiednio 5,1% i 6,5% wskazywało na kwas foliowy jako witaminę zapobiegającą występowaniu wad układu nerwowego u potomstwa (34). W pilotażowym badaniu przeprowadzonym 1998 r. wśród matek dzieci z OFC stwierdzono, że żadna z kobiet nie stosowała diety gwarantującej odpowiednio wysoką podaż witaminy oraz nie przyjmowała preparatów witaminowych w okresie okołokoncepcyjnym (35).
Kampania folacynowa jest ledwie zauważalna w polskich mediach i wnosi mało praktyczne informacje. W 1999 r. w dziale Zdrowie w Polityce ukazały się np. artykuły (nr 2183, 2175) na temat rodzenia się dzieci z niską masą urodzeniową i wadami wrodzonymi oraz diety zasobnej w witaminy z grupy B. W obydwu cytowanych artykułach zabrakło informacji, że w całym cywilizowanym świecie zaleca się przyjmowanie folacyny w dawce 0,4-0,5 mg już w okresie przedkoncepcyjnym. Nawet w paramedycznym miesięczniku Twoje Dziecko (nr 569) w wywiadzie poświęconym wczesnej diagnozie ciąży potencjalne matki otrzymały nazbyt ogólnikową wskazówkę „czas na zdrową dietę uzupełnioną o kwas foliowy”. Zdarzały się w bieżącym roku i chlubne wyjątki. W Kobiecie i Stylu (nr 99) w lapidarny sposób wyjaśniono, że zalecenia odnośnie kwasu foliowego nie są kolejną modą ale w pełni udokumentowanym naukowo zaleceniem, pozwalającym uniknąć wielu komplikacji i nieszczęść. W Mamo to ja (nr 7/99) słusznie nazwano kwas foliowy witaminą zdrowia. Omówiono skład diety zasobnej w witaminę oraz problem konieczności odpowiedniej zawartości kwasu foliowego w preparatach wielowitaminowych, by mogły mieć zastosowanie w profilaktyce pierwotnej.
Niepokojąca jest również słaba znajomość preparatów wielowitaminowych wśród lekarzy. 80% preparatów potencjalnie zalecanych do stosowania w profilaktyce pierwotnej wad wrodzonych przez grupę pediatrów ankietowanych w 1998 r. nie zawierało kwasu foliowego w rekomendowanej dawce (36).
Konieczność przyjmowania folacyny przez kobiety w okresie okołokoncepcyjnym, chociażby ze względu na prewencję NTD, jest bezdyskusyjna, natomiast celowość uzupełniania podaży innych witamin nie jest w pełni jasna. Z lat 50-tych pochodzą pierwsze doniesienia na temat korzyści płynących z przyjmowania preparatów wielowitaminowych (37). Witaminy B6 i B12 mogą przyczyniać się do normalizacji stężenia homocysteiny we krwi. Podawanie pirydoksyny zapobiega indukcji OFC przez chemikalia u szczurów (38) a kobiety ciężarne przyjmujące duże dawki tej witaminy rzadziej rodzą dzieci z wadami serca (39). W przeprowadzonych przez autora badaniach nie stwierdzano niedoborów witaminy B12 u matek dzieci z OFC (średnie stężenie w plazmie w grupie badanej (n = 30) oraz w grupie kontrolnej (n = 18) wynosiło odpowiednio 261,2 ? 77,9 pmol/L i 224,9 ? 52,6 pmol/L) (40). Wydaje się być korzystne uzupełnianie podaży witamin antyoksydacyjnych, jak witamina E i C. Szczególnie u matek, które urodziły dziecko z CL/P, stwierdzano obniżone stężenia α-tokoferolu w porównaniu z grupą kontrolną (41). Z podawaniem witamin związane są też niebezpieczeństwa. Stosowanie kwasu askorbinowego w dawkach przekraczających 400 mg/dobę może spowodować adaptację płodu do bardzo dużych dawek witaminy. Po urodzeniu – podczas typowej już podaży – mogą wystąpić objawy gnilca. Suplementacja dawkami witaminy D3 przekraczającymi 1800 IU/dobę zwiększa ryzyko urodzenia dziecka z wadą układu sercowo-naczyniowego. β-karoten jest stosunkowo bezpieczny – w miarę potrzeby jest przekształcany w organizmie człowieka w aktywną witaminę A (42). Nadmiar retinolu wiąże się z występowaniem wad wrodzonych u zwierząt laboratoryjnych. Isotretinon ma udowodnione działanie teratogenne u ludzi. Wobec toczących się dyskusji na temat toksyczności dużych dawek witaminy A nie zaleca się stosowania suplementacji przekraczającej 10 000 IU na dobę (1 IU = 0,333 mg retinolu) (43). Wyniki ostatnio opublikowanych badań Mastroiacovo i wsp. przemawiają przeciwko akceptowaniu powyższego ograniczenia (44).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Nuckolls G.H. et al.: Progress toward understanding craniofacial malformations, Cleft Palate Craniofac J 1999, 36, 1:12-26. 2. Romitt P.A. et al.: Candidate genes for nonsyndromic cleft lip and palate and maternal cigarette smoking and alcohol consumption, Teratol 1999, 59, 59:39-50. 3. Michalak A., Dudkiewicz Z.: Klasyfikacja rozszczepów wargi i podniebienia, Dokumentacja I Konferencji Roboczej – Rozszczep Wargi i Podniebienia pod red. Z Dudkiewicz, IMiD, Warszawa 1994, 27-30. 4. Wyszynski D.F. et al.: Genetics of nonsyndromic oral clefts revisited, Cleft Palate Craniofac J. 1996, 33, 5:406-417. 5. Fogh-Andersen P.: Inheritance of harelip and cleft palate, Arnold Busck, Copenhagen 1942. 6. Syndromes of the head and neck, red. R.J. Gorlin, M.M. Cohen, L.S. Levin, Oxford University Press, New York 1990. 7. Czeizel A.E., Hirschberg J.: Orofacial clefts in Hungary, Folia Phoniatr. Logop. 1997, 49:111-116. 8. Powolny M. i wsp.: Wady wrodzone płodów i noworodków w materiale oddziału ginekologiczno-położniczego MSWiA w Warszawie w latach 1988-1996, Gin. Pol. 1998, 69, 8:638-643. 9. Mironiuki M. i wsp.: Epidemiologia wad wrodzonych u noworodków urodzonych w latach 1990-1996, Klin. Perinatolog. Gin. 1997, supl.15, 58-64. 10. Hagberg C. et al.: Incidence of cleft lip and palate and risks of additional malformations, Cleft Palate Craniofac. J. 1997, 35, 1:40-45. 11. Nelson M.M et al.: Multiple cogenital abnormalities resulting from transitory deficiency of pteroylglutamic acid during gestation in the rat, J. Nutr. 1955, 56:349-369. 12. Hibbard B.M., Smithells R.W.: Folic acid metabolism and human embryopathy, Lancet 1965, 1:1254. 13. Smithells R.W. et al.: Vitamin deficiencies and neural tube defects, Arch. Dis. Child. 1976, 51:944-949. 14. Smithells R.W. et al.: Possible prevention of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation, Lancet 1980, 1:339-340. 15. Laurence K.M. et al.: Double-blind randomised controlled trial of folate treatment before conception to prevent recurrence of neural-tube defects, Br. Med. J. 1981, 282:1509-1510. 16. Tolarova M.: Periconceptional supplementation with vitamins and folic acid to prevent recurrence of cleft lip, Lancet 1982, 1:217. 17. Shaw, G.M. et al.: Risk of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally, Lancet 1995, 345:393-396. 18. Vanaerts, L.A. et al.: Prevention of neural tube defects by and toxicity of L-homocysteine in cultured postimplantation rat embryos, Teratol 1994, 50:348-360. 19. Rosenquist T.R. et al.: Homocysteine induces cogenital defects of the heart and neural tube: effect of folic acid, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93:15227-15232. 20. Eskes T.K.: Open or closed, Obstet Gynecol 1998, 78:169-177. 21. Wong W.Y. et al.: Nonsyndromic orofacial clefts: assciation with maternal hyperhomocysteinemia, 2nd International Conference on Homocysteine Metabolism, Nijmegen 1998, abstrakt. 22. Hozyasz K., Sitkiewicz D.: Badanie przesiewowe matek dzieci z rozszczepem wargi i podniebienia w kierunku celiakii jako potencjalnej przyczyny niedoborów kwasu foliowego i hiperhomocysteinemii, VII Naukowy Zjazd PTBnM – streszczenia, Czynniki Ryzyka 1999, 24-25:24 suplement. 23. Shaw G.M. et al.: Infant C677T mutation in MTHFR, maternal periconceptional vitamin use, and cleft lip, Am. J. Med. Genet. 1998, 80, 3:196-198. 24. Fraser F.C., Gwyn A.: Seasonal variation in birth date of children with cleft lip, Teratol 1998, 57:93-95. 25. Renwick J.H.: Vitamin supplementation and neural tube defects, Lancet 1982, 1:748. 26. Lech M. i wsp.: Występowanie wad cewy nerwowej u dzieci w Polsce, Pediatr. Pol. 1997, 72, 4:327-332. 27. Cornel M.C., Erickson J.D.: Comparison of national policies on periconceptional use of folic acid to prevent spina bifida and anencephaly, Teratol 1997, 55:134-137. 28. Stanowisko Zespołu Ekspertów w sprawie zapobiegania wadom wrodzonym cewy nerwowej u potomstwa poprzez stosowanie kwasu foliowego, Przegl. Pediatr. 1997, 27, 1:84-86. 29. Szostak-Węgierek D.: Racjonalizacja żywienia jako metoda pierwotnej profilaktyki wrodzonych wad cewy nerwowej, Profilaktyka pierwotna wrodzonych wad cewy nerwowej, Pamiętnik Sympozjum, IMiD, Warszawa 1996, 53-55. 30. Bekkers R.L., Eskes T.K.: Periconceptional folic acid intake in Nijmegen, Netherlands, Lancet 1999, 353:292. 31. Van Der Pal K.M. et al.: The Dutch Folic Acid Campaign. How effective has it been on periconceptional folic acid use?, XXII International Congress of Pediatrics, Amsterdam 1998, Abstract book, 156. 32. Neill A.M. et al.: The `Folic Acid Campaign´: has the message got through? A questionnaire study, J. Obstet. Gynaecol. 1999, 19, 1:11-25. 33. Makarewicz-Wujec M.: Stan wiedzy młodych kobiet na temat roli kwasu foliowego – badania własne, Nowa Medycyna 1998, 21/22, 43-44. 34. Hozyasz K. i wsp.: Stan wiedzy społeczeństwa na temat roli kwasu foliowego w profilaktyce wad wrodzonych – badania własne, Dni Medycyny Społecznej Rawa Mazowiecka´99, PTMSiZP, Materiały Zjazdowe. 35. Hozyasz K.: Znajomość pierwotnej profilaktyki wad wrodzonych wśród matek pacjentów z rozszczepami wargi i/lub podniebienia – doniesienie wstępne, Nowa Medycyna 1998, 21/22, 44-45. 36. Hozyasz K., Milanowski A.: Poprawa znajomości składu preparatów wielowitaminowych wśród pediatrów jest niezbędna we wdrażaniu profilaktyki pierwotnej wad cewy nerwowej, Pediatr. Pol. 1999, supl. do nr 6, 126. 37. Conway H.: Effect of supplemental vitamin therapy on the limitation of incidence of cleft lip and cleft palate in humans, Plast. Reconstr. Surg. 1958, 22:450-453. 38. Jacobson C., Grandstrom G.: Effect of vitamin B6 on beta-aminoproprionitrile-induced palatal cleft formation in the rat, Cleft Palate Craniofac J. 1997, 334:95-100. 39. Boneva R.S. et al.: Nausea during pregnancy and congenital heart defects: a population-based case-control study, Am. J. Epidemiol. 1999, 149,8:717-725. 40. Hozyasz K. i wsp.: Stężenia witaminy B12 w plazmie matek dzieci z wadami rozszczepowymi twarzoczaszki, VII Zjazd Polskiego Towarzystwa Chirurgii Plastycznej, Rekonstrukcyjnej i Estetycznej, Polanica Zdrój 1999, plakat. 41. Hozyasz K. i wsp.: Niskie stężenia witaminy E w plazmie matek dzieci z wadami rozszczepowymi twarzoczaszki – doniesienie wstępne, Pediatr. Pol. 1999, supl. do nr 6, 126. 42. Polifka J.E. et al.: Clinical teratology counseling and consultation report: high dose b-carotene use during early pregnancy, Teratol 1996, 54:103-107. 43. Rothman K.J. et al.: Teratogenicity of high vitamin A intake, N. Engl. J. Med. 1995, 333, 21:1369-1373. 44. Mastroiacovo P. et al.: High vitamin A intake in early pregnancy and major malformations: a multicenter prospective controlled study, Teratol 1999, 59:7-11. 45. Marszałek H.: Wiedza i zachowania żywieniowe kobiet wiejskich w zakresie prewencji osteoporozy, Nowa Medycyna 1998, 21/22, 68-69. 46. Wolf G.: The function of cholesterol in embryogenesis, J. Nutr. Biochem. 1999, 10:188-192. 47. Lanting C.I., Boersma E.R.: Neurologic development after PCB and dioxin exposure during prenatal life; PCB contents in fetal tissues, XXII International Congress of Pediatrics, Amsterdam 1998, Abstract book, 526-527. 48. Waller D.K. et al.: Are obese women at higher risk for producing malformed offspring?, Am. J. Obstet. Gynecol. 1994, 170:541-548. 49. Werler M.M. et al.: Prepregnant weight in relation to risk of neural tube defects, JAMA 1996, 275:1089-1092. 50. Lagakos S.W. et al.: An analysis of contaminated well water and health effects in Woburn, Massachusetts, J. Am. Stat. Asocc. 1986, 81:583-596. 51. Bove F.J. et al.: Public drinking water contamination and birth outcomes, Am. J. Epidemiol. 1995, 141:850-862. 52. Bound J.P. et al.: Involvment of deprivation and environmental lead in neural tube defects: a matched case-control study, Arch. Dis. Child. 1997, 76:107-112. 53. Saxen I.: Associations between oral clefts and drugs taken during pregnancy, Int. J. Epidemiol. 1975, 4:37-44. 54. Hill L. et al.: Maternal drug histories and congenital malformations: limb reduction defects and oral clefts, J. Epidemiol. Community Health 1988, 42:1-7. 55. Czeizel A.M., Rockenbauer M.: Population-based case-control study of teratogenic potential of corticosteroids, Teratol 1997, 56:335-340. 56. Rodriguez-Pinilla E., Martinez-Frias M.L.: Corticosteroids during pregnancy and oral clefts: a case-control study, Teratol 1998, 58:2-5. 57. Kallen B. et al.: Congenital malformations after use of inhaled budesonide in early pregnancy, Obstet Gynecol 1999, 93:392-395. 58. Rosenberg L. et al.: Teratogenic effects of benzodiazepine use during pregnancy, N. Engl. J. Med. 1983, 309:1282-1285. 59. Laegreid L. et al.: Teratogenic effects of benzodiazepine use during pregnancy, J. Pediatr. 1989, 114:126-131. 60. Dolovich L.R. et al.: Bezodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies, Br. Med. J. 1998, 17:839-843. 61. Wyszynski D.F. et al.: Maternal cigarette smoking and oral clefts: a meta-analysis, Cleft Palate Craniofac J. 1997, 34, 3:206-210. 62. Munger R.G. et al.: Maternal alcohol use and risk of orofacial cleft birth defects, Teratol 1996, 54:27-33. 63. Shaw G.M. et al.: Orofacial clefts, parental cigarette smoking, and transforming growth factor-alpha gene variants, Am. J. Hum. Genet. 1996, 58:551-561. 64. Hwang S.J. et al.: Association study of transforming growth factor alpha Taql polymorphism and oral clefts: indication of gene-environment interaction in a popultion-based sample of infants with birth defects, Am. J. Epidemiol. 1995, 141:629-636. 65. Graham J.M., Edwards M.J.: Teratogen update: gestational effects of maternal hyperthermia due to febrile illnesses and resultant patterns of defects in humans, Teratol 1998, 58:209-211. 66. Plett H. et al.: Central nervous system and facial defects associated with maternal hyperthermia at four to 14 weeks´ gestation, Pediatrics 1981, 67:785-789. 67. Little B.B. et al.: Is hyperthermia teratogenic in humans?, Am. J. Perinatol. 1991, 8:185-189. 68. Webster W.S.: Teratogen update: congenital rubella, Teratol 1998, 58:13-23. 69. Robert E.: Teratogen update: electromagnetic fields, Teratol 1996, 54:305-313. 70. Fattibene P. et al.: Prenatal exposure to ionizing radiation: sources, effects and regulatory aspects, Acta Paediatr. 1999, 88:693-702. 71. Cordier S. et al.: Congenital malformations and maternal occupational exposure to glycol ethers, Epidemiol. 1997, 8:355-363. 72. Blackmore-Prince Ch. et al.: Chemical hair treatments and adverse pregnancy outcome among black women in central North Carolina, Am. J. Epidemiol. 1999, 149:712-716. 73. Roeleveld N. et al.: Prenatal exposure to hair cosmetics and neuropsychological development in offspring, XXII International Congress of Pediatrics, Amsterdam 1998, Abstract book, 519. 74. Cordier S. et al.: Maternal occupational exposure and congenital malformations, Scand. J. Work Environ. Health 1992, 18:11-17. 75. Correa A. et al.: Ethylene glycol ethers and risks of spontaneous abortion and subfertility, Am. J. Epidemiol. 1996, 143:707-717. 76. Tusscher G.W. et al.: Open combustions resulting in local increased incidence of orofacial clefts, XXII International Congress of Pediatrics, Amsterdam 1998, Abstract book, 519. 77. McQuide P.A. et al.: Prenatal care incentives in Europe, J. Public Health Policy 1998, 19, 3:331-349. 78. Czerwińska D.: Mamo wróć najszybciej. Gdy pracownica zachodzi w ciążę, Gazeta Wyborcza. Praca 1999, nr 29(278), 1. 79. Chazan B.: Opieka przedkoncepcyjna, Medipress Ginekol. 1998, 4, 3:10-15. 80. Slavkin H.C.: Meeting the challenges of craniofacial-oral-dental birth defects, JADA 1996, 127:681-682. 81. Marcusson A. et al.: Quality of life in adults with repaired cleft lip and palate: a controlled study, Swedish Dental J. 1998, 22, 5-6, 231.
