© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 8/2017, s. 434-439
*Jacek Borawski, Barbara Łabij-Reduta, Justyna Żółtko, Marcin Kazberuk, Beata Naumnik
Antybiotyki fluorochinolonowe – tradycyjne, niepostrzegane i nowe działania niepożądane
Fluoroquinolone antibiotics – traditional, overlooked and emerging adverse drug reactions
I Klinika Nefrologii i Transplantologii z Ośrodkiem Dializ, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Beata Naumnik
Streszczenie
Fluorochinolony (m.in. cyprofloksacyna, moksyfloksacyna, lewofloksacyna, gemifloksacyna) są antybiotykami skutecznymi, powszechnie stosowanymi i o szerokim spektrum aktywności bakteriobójczej. Ostatnio niezalecane jest jednak ich stosowanie w infekcjach łagodnych i niepowikłanych, ze względu na częste i poważne działania niepożądane. Przedstawiono tradycyjne i znane powikłania, takie jak: tendinopatia, zapalenie i zerwanie ścięgien piętowych (Achillesa), powikłania żołądkowo-jelitowe, zakażenie, zapalenie jelit i biegunka Clostridium difficile, powikłania dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (neurotoksyczność), hepatotoksyczność, hipo- i hiperglikemia oraz zaburzenia rytmu serca (m.in. torsade de pointes) i nagły zgon sercowy – jako konsekwencja wydłużenia odstępu QT elektrokardiogramu przez fluorochinolony. Nowe przejawy kolagenotoksyczności tych antybiotyków mogą stanowić: tendinopatie w obrębie rąk i nadgarstków, zespół cieśni nadgarstka, odwarstwienie siatkówki oka, pęknięcie lub rozwarstwienie tętniaka aorty (i innych tętnic) oraz neuropatie obwodowe. Przedstawiono rzadkie powikłania, w tym ostre uszkodzenie nerek, nużliwość mięśni (myasthenia gravis) i śmiertelne uszkodzenia wielonarządowe. Podkreślono różne profile toksyczności i odmienności w wywoływaniu efektów niepożądanych przez poszczególne antybiotyki fluorochinolonowe. Sformułowano krótkie zalecenia ich praktycznego stosowania.
Summary
Fluoroquinolones (i.e. ciprofloxacin, moxifloxacin, levofloxacin, gemifloxacin) are broad-spectrum, effective and commonly used antibacterial drugs. Recently it has been recommended that patients with uncomplicated infections should not receive fluoroquinolone antibiotics, given the risk for disabling and potentially permanent adverse events. We reviewed the traditional and well-known fluoroquinolone risks such as Achilles tendinopathy and tendon rupture, gastrointestinal complications, Clostridium difficile infection, central nervous system dysfunction, hepatotoxicity, hypo- and hyperglycemia, and QT interval prolongation, cardiac arrhythmia (including torsade de pointes) and sudden death. The emerging adverse reactions due to fluoroquinolone-associated mitochondrial toxicity and collagen toxicity such as hand and wrist tendinopathy, carpal tunnel syndrome, retinal detachment and vision loss, dismal aortic dissection and aortic aneurysm rupture, as well as peripheral neuropathy were also discussed. Rare adverse reactions to fluoroquinolones (i.e. acute kidney injury, myasthenia gravis) and their drug interferences were discussed. Specific safety profiles of different fluoroquinolone medications along with frequently occult settings of some of the adverse reactions and their historical background were emphasized. The practical aspects of fluoroquinolones use and up-to-date clinical applications were briefly reviewed.
WSTĘP
W Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej (USA) zamieszkiwanych przez około 320 milionów osób, od ponad 30 lat przepisywanych jest każdego roku przynajmniej 30 milionów recept na antybiotyki fluorochinolonowe (ang. fluoroquinolones – FQNL) (1). Można więc przyjąć, że na całym świecie przepisano dotychczas nawet kilkanaście miliardów recept na te leki. Tak powszechne stosowanie FQNL pozwoliło na precyzyjne ujawnienie ich działań niepożądanych. W 2008 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (US Food and Drug Administration – FDA) wydała pierwsze ostrzeżenie typu black box dotyczące ryzyka uszkodzenia ścięgien – zwyrodnienia, zapalenia i zerwania (2). Obecnie – wobec wydłużającej się listy poważnych i niestety niewystarczająco postrzeganych działań niepożądanych – FDA zaleca, aby nie stosować FQNL w najczęstszych przypadkach ambulatoryjnych. Nie należy więc polecać ich w ostrym bakteryjnym zapaleniu zatok, zaostrzeniach przewlekłego zapalenia oskrzeli i niepowikłanych zakażeniach układu moczowego (ZUM; kilkadziesiąt milionów porad lekarskich w USA w 2014 roku), jeśli dostępne są jakiekolwiek inne opcje terapeutyczne (1, 3). W praktyce obserwuje się jednak nadal nadużywanie i niewłaściwe stosowanie tych, skądinąd często spektakularnie skutecznych leków – zarówno w USA, jak i w Europie.
W Polsce najczęściej używanymi FQNL są cyprofloksacyna (w USA dostępna od 1987 roku) i lewofloksacyna. Dostępne są również: norfloksacyna (tylko tabletki o działaniu miejscowym, m.in. wydzielane do moczu), pefloksacyna, ofloksacyna i moksyfloksacyna (tylko formy doustne). W Europie nie zarejestrowano jak dotąd używanej w USA gemifloksacyny. Współczesne FQNL wywodzą się od tzw. chinolonów I generacji, takich jak dostępny jeszcze w sprzedaży w Polsce doustny kwas pipemidowy i zaniechany kwas nalidyksowy. Wspomnieć należy również o nitroksolinie – prototypowym chemioterapeutyku chinolonowym wynalezionym ponad 50 lat temu. Stosowany jest on nadal w leczeniu ZUM „dolnego odcinka” i doświadcza renesansu popularności (również w Polsce) m.in. ze względu na jednoczesne działanie przeciwgrzybicze (np. zapobiega kandydozie dróg rodnych podczas leczenia bakteryjnego ZUM). Co ciekawe, nitroksolina posiada również właściwości hamujące angiogenezę i jest przedmiotem zainteresowania w onkologii.
Wobec tak powszechnej dostępności stosowania FQNL istotne jest przypomnienie ich działań niepożądanych, szczególnie wobec faktu nadużywania antybiotyków per se oraz polipragmazji w starzejącej się populacji polskiej. Działania niepożądane FQNL stały się przyczyną wycofania kilku z nich (szczególnie FQNL IV generacji) ze sprzedaży i stanowiły przedmiot spektakularnych dochodzeń prawno-medycznych. Grepafloksacyna (Glaxo Wellcome) została wycofana w 1999 roku z powodu kardiotoksyczności (torsade de pointes i nagłe zgony sercowe), trowafloksacyna (Pfizer) w latach 1999-2000 z powodu znacznej hepatotoksyczności (liczne przypadki ostrej niewydolności wątroby podczas epidemii zapalenia opon mózgowych w Nigerii), zaś gatyfloksacyna (Bristol-Myers Squibb) w 2006 roku – ze względu na wywoływanie hiper- i hipoglikemii. Norfloksacyna nie jest już dostępna w USA z powodu ryzyka nieodwracalnego uszkodzenia ścięgien oraz w Irlandii – ze względu na częste superinfekcje Clostridium difficile, jak również uszkodzenia ścięgien i nerwów obwodowych (3, 4).
MECHANIZM DZIAŁANIA I TOKSYCZNOŚCI
Fluorochinolony są antybiotykami bakteriobójczymi, będącymi jedynymi bezpośrednimi inhibitorami produkcji kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) przez mikroorganizmy. Leki te uszkadzają dwa enzymy kluczowe dla replikacji bakterii: gyrazę DNA oraz topoizomerazę IV (2, 3). Charakteryzują się szerokim spektrum działania (tzw. antybiotyki szerokowachlarzowe). Cechami przydatnymi do uwzględnienia i istotnymi w codziennej praktyce lekarskiej są, w skrócie, następujące właściwości FQNL:
1. Są szczególnie aktywne wobec pałeczek Gram-ujemnych (łącznie z pulmotropowym Haemophilus influenzae), aktywne wobec ziarenkowców Gram-ujemnych (np. dwoinka rzeżączki) oraz niekiedy wobec Pseudomonas aeruginosa.
2. Są aktywne wobec patogenów atypowych: „płucnych” – Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia pneumoniae oraz „moczowo-płciowych” – Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum i Mycoplasma hominis.
3. Wobec Streptococcus pneumoniae aktywność wykazują lewofloksacyna i moksyfloksacyna, zaś szczególnie znaczną – niedostępna jeszcze w Polsce gemifloksacyna. Leki te określane są często w sposób ułatwiający zapamiętanie ich przeznaczenia – jako „FQNL płucne”.
4. Większość szczepów metycylinowrażliwych gronkowca złocistego jest wrażliwa również na lewo-, moksy- i gemifloksacynę, przy znacznej i szybko narastającej oporności na cyprofloksacynę.
5. Działają one również na mykobakterie i są czasem wykorzystywane w leczeniu tych infekcji. Fakt ten ma jednak implikacje niekorzystne – powszechne na całym świecie używanie FQNL może przyczyniać się do narastania leko- i wielolekooporności prątka gruźlicy oraz do znacznych opóźnień w rozpoznawaniu gruźlicy i śmiertelności z jej powodu.
6. Jedynym FQNL niewymagającym zmiany dawkowania u chorych z niewydolnością nerek jest moksyfloksacyna.
7. Generalnie FQNL są przeciwwskazane u dzieci i kobiet w ciąży. W USA cyprofloksacyna została jednak zarejestrowana do leczenia ciężkich, powikłanych ZUM u dzieci, z zastrzeżeniem stosowania jedynie w przypadku braku innych opcji terapeutycznych.
Molekularny mechanizm toksyczności FQNL jest podobny jak innych antybiotyków bakteriobójczych. W przypadku bakterii jest to przerwanie cyklu kwasu trójkarboksylowego i energetycznego łańcucha transportu elektronów w mitochondriach. W komórkach ssaków FQNL dodatkowo powodują produkcję wolnych rodników tlenowych w mitochondriach (toksyczność mitochondrialna) i nasilają ogólnoustrojowy stres oksydacyjny. Co ciekawe, w warunkach doświadczalnych ten niekorzystny efekt jest ograniczany przez acetylocysteinę (5, 6).
Efektem toksycznym szczególnie wyrażonym klinicznie i znacznie specyficznym dla FQNL jest degradacja kolagenu (5-7). Antybiotyki te powodują bowiem nasilenie syntezy i aktywności metaloproteinaz 1, 2 i 13, które zmieniają strukturę i następnie „rozpuszczają” włókna kolagenu typu I. Tenocyty – przekształcone, wydłużone fibroblasty o dużej elastyczności produkujące kolagen w obrębie ścięgien – ulegają zwyrodnieniu wodniczkowemu (wakuolizacji), obrzmieniu i ostatecznie apoptozie.
TRADYCYJNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Outpatient Antibiotic Prescriptions – United States, 2014. Centers for Disease Control and Prevention; http://www.cdc.gov/getsmart/community/pdfs/annual-reportsummary_2014.pdf. (data dostępu: 28.04.2017).
2. Information for Healthcare Professionals: Fluoroquinolone Antimicrobial Drugs. US Food and Drug Administration; http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm126085.htm (data dostępu: 28.04.2017).
3. FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects. US Food and Drug Administration; http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm511530.htm (data dostępu: 28.04.2017).
4. Oreagba IA, Oshikoya KA, Ogar C et al.: Adverse reactions to fluoroquinolones in the Nigerian population: an audit of reports submitted to the National Pharmacovigilance Centre from 2004 to 2016. Pharmacol Res Perspect 2017; 5: 1-12.
5. Kalghatgi S, Spina CS, Costello JC et al.: Bactericidal antibiotics induce mitochondrial dysfunction and oxidative damage in Mammalian cells. Sci Transl Med 2013; 5: 1-6.
6. Naeem A, Badshah SL, Muska M et al.: The current case of quinolones: synthetic approaches and antibacterial activity. Molecules 2016; 21: 9-12.
7. Tsai WC, Hsu CC, Chen CP et al.: Ciprofloxacin up-regulates tendon cells to express matrix metalloproteinase-2 with degradation of type I collagen. J Orthop Res 2011; 29: 67-73.
8. Khaliq Y, Zhanel GG: Fluoroquinolone-associated tendinopathy: a critical review of the literature. Clin Infect Dis 2003; 36: 1404-1410.
9. Wise BL, Peloquin C, Choi H et al.: Impact of age, sex, obesity, and steroid use on quinolone- associated tendon disorders. Am J Med 2012; 125: 3-8.
10. Daneman N, Lu H, Redelmeier DA: Fluoroquinolones and collagen associated severe adverse events: a longitudinal cohort study. BMJ Open 2015; 5: 3-6.
11. Brown KA, Khanafer N, Daneman N, Fisman DN: Meta-analysis of antibiotics and the risk of community-associated Clostridium difficile infection. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 2326-2332.
12. Vardakas KZ, Trigkidis KK, Boukouvala E, Falagas ME: Clostridium difficile infection following systemic antibiotic administration in randomised controlled trials: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2016; 48: 1-10.
13. Cutting Fluoroquinolone Use May Be Key to Quelling C. Diff. Outbreaks. Medscape Feb 02, 2017.
14. Halliwell RF, Davey PG, Lambert JJ: Antagonism of GABAA receptors by 4-quinolones. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 457-462.
15. Van Bambeke F, Tulkens PM: Safety profile of the respiratory fluoroquinolone moxifloxacin: comparison with other fluoroquinolones and other antibacterial classes. Drug Saf 2009; 32: 359-378.
16. Paterson JM, Mamdani MM, Manno M et al.: Fluoroquinolone therapy and idiosyncratic acute liver injury: a population-based study. CMAJ 2012; 184: 1565-1570.
17. Park-Wyllie LY, Juurlink DN, Kopp A et al.: Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N Engl J Med 2006; 354: 1352-1357.
18. Chou HW, Wang JL, Chang CH et al.: Risk of severe dysglycemia among diabetic patients receiving levofloxacin, ciprofloxacin, or moxifloxacin in Taiwan. Clin Infect Dis 2013; 57: 971-980.
19. Aspinall SL, Good CB, Jiang R et al.: Severe dysglycemia with the fluoroquinolones: a class effect? Clin Infect Dis 2009; 49: 402-408.
20. Lapi F, Wilchesky M, Kezouh A et al.: Fluoroquinolones and the risk of serious arrhythmia: a population – based study. Clin Infect Dis 2012; 55: 1457-1465.
21. Ray WA, Murray KT, Hall K et al.: Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012; 366: 1881-1890.
22. Chou HW, Wang JL, Chang CH et al.: Risks of cardiac arrhythmia and mortality among patients using new-generation macrolides, fluoroquinolones, and β-lactam/β-lactamase inhibitors: a Taiwanese nationwide study. Clin Infect Dis 2015; 60: 566-577.
23. Inghammar M, Svanström H, Melbye M et al.: Oral fluoroquinolone use and serious arrhythmia: bi-national cohort study. BMJ 2016; 352: 1-5.
24. Berger I, Goodwin I, Buncke GM: Fluoroquinolone-associated tendinopathy of the hand and wrist: a systematic review and case report. Hand (N Y) 2017 2017 Apr 1: 1558944717701237.
25. Cheng JZ, Sodhi M, Etminan M, Carleton BC: Fluoroquinolone use and risk of carpal tunnel syndrome: a pharmacoepidemiologic study. Clin Infect Dis 2017 Apr 24. DOI: 10.1093/cid/cix362.
26. Etminan M, Forooghian F, Brophy JM et al.: Oral fluoroquinolones and the risk of retinal detachment. JAMA 2012; 307: 1414-1419.
27. Pasternak B, Svanström H, Melbye M, Hviid A: Association between oral fluoroquinolone use and retinal detachment. JAMA 2013; 310: 2184-2190.
28. Raguideau F, Lemaitre M, Dray-Spira R, Zureik M: Association between oral gluoroquinolone use and retinal detachment. JAMA Ophthalmol 2016; 134: 415-421.
29. Chui CS, Wong IC, Wong LY, Chan EW: Association between oral fluoroquinolone use and the development of retinal detachment: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Antimicrob Chemother 2015; 70: 971-978.
30. Alves C, Penedones A, Mendes D, Batel Marques F: A systematic review and meta-analysis of the association between systemic fluoroquinolones and retinal detachment. Acta Ophthalmol 2016; 94: 251-259.
31. Do Fluoroquinolones Increase Retinal Detachment Risk? Recent Data Unclear. Medscape Feb 10, 2017.
32. Lee CC, Lee MT, Chen YS et al.: Risk of aortic dissection and aortic aneurysm in patients taking oral fluoroquinolone. JAMA Intern Med 2015; 175: 1839-1847.
33. FDA Strenghtens Neuropathy Warning for Fluoroquinolones. Medscape Aug 15, 2013.
34. Etminan M, Brophy JM, Samii A: Oral fluoroquinolone use and risk of peripheral neuropathy: a pharmacoepidemiologic study. Neurology 2014; 83: 1261-1263.
35. Bird ST, Etminan M, Brophy JM et al.: Risk of acute kidney injury associated with the use of fluoroquinolones. CMAJ 2013; 185: 475-482.
36. Lomaestro BM: Fluoroquinolone-induced renal failure. Drug Saf 2000; 22: 479-485.
37. Jones SC, Sorbello A, Boucher RM: Fluoroquinolone-associated myasthenia gravis exacerbation: evaluation of postmarketing reports from the US FDA adverse event reporting system and a literature review. Drug Saf 2011; 34: 839-847.
38. Golomb BA, Koslik HJ, Redd AJ: Fluoroquinolone-induced serious, persistent, multisymptom adverse effects. BMJ Case Rep 2015; 10: 5-8.
39. Essential medicines. World Health Organization; http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/ (data dostępu: 24.05.2017).
