Dane epidemiologiczne wskazują na rosnącą liczbę pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN). W Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej zachorowalność roczna wynosi około 150 osób/mln, w Polsce liczbę tych chorych szacuje się aktualnie na 4-5 mln (1). Do tak znacznego wzrostu liczby chorych na PChN przyczyniają się choroby cywilizacyjne, do których należą cukrzyca i nadciśnienie tętnicze (NT). W wielu krajach świata, w tym w Polsce, pacjenci z cukrzycową chorobą nerek stanowią największą grupę wśród osób kwalifikowanych do leczenia nerkozastępczego. U pacjentów z PChN, w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek, choroby sercowo-naczyniowe rozwijają się szczególnie dynamicznie i stanowią główną przyczynę zgonu w tej grupie chorych (1, 2). W celu zapobiegania wystąpieniu i progresji PChN usiłuje się wpływać na modyfikowalne czynniki ryzyka, stosowane do tej pory środki są jednak niewystarczające (2). Podejmowane są zatem badania zmierzające do identyfikacji nowych potencjalnych czynników ryzyka, do których należy podwyższone stężenie kwasu moczowego w surowicy (ang. serum uric acid – SUA).

Hiperurykemia jest definiowana przez większość autorów jako stężenie SUA powyżej 420 μmol/l (7 mg/dl). Jest to wartość zbliżona do granicy rozpuszczalności SUA w surowicy, powyżej której następuje wytrącanie kryształów kwasu moczowego w tkankach. Ze względu na to, że stężenia SUA u kobiet są niższe (związane jest to z urykozurycznym działaniem estrogenów), część autorów definiuje hiperurykemię jako stężenie SUA przekraczające 420 μmol/l (7 mg/dl) u mężczyzn i 360 μmol/l (6 mg/dl) u kobiet (3). W okresie pomenopauzalnym stężenie SUA u kobiet wzrasta (3).

Znanym czynnikiem ryzyka hiperurykemii jest dieta bogata w mięso, cukier (fruktozę) oraz piwo (4). Zauważono, że zachorowalność na otyłość, cukrzycę, PChN i choroby sercowo-naczyniowe wzrosła od czasu wprowadzenia przez japońskich naukowców do produkcji żywności syropu fruktozowego otrzymywanego z kukurydzy (5). Zwiększona produkcja kwasu moczowego po spożyciu fruktozy zachodzi wskutek degradacji adenozynotrójfosforanu (ang. adenosine triphosphate – ATP) do adenozynomonofosforanu (ang. adenosine monophosphate – AMP) (6). Nakagawa i wsp. przeprowadzili badanie na szczurach, u których zastosowano dietę bogatą we fruktozę. Część szczurów otrzymywała poza tym leki obniżające stężenie SUA, takie jak allopurynol lub benzbromaron. U szczurów, które nie otrzymywały leków, wystąpiły: hiperinsulinemia, hipertriglicerydemia, NT i wzrost masy ciała. Leczenie obniżające stężenie SUA osłabiało ten efekt. Zwłaszcza wcześnie rozpoczęte podawanie allopurynolu zapobiegało wzrostowi masy ciała, insulinooporności, hipertriglicerydemii oraz NT (7).

Gersch i wsp. udowodnili, że szczury, u których zastosowano dietę bogatą we fruktozę, wykazywały: progresję uszkodzenia nerek, nasilony białkomocz, stwardnienie kłębuszków nerkowych oraz włóknienie cewkowo-śródmiąższowe (8, 9). U ludzi związek między spożywaniem napojów słodzonych fruktozą a albuminurią wykazali Shoham i wsp. (10). Brymora i wsp. potwierdzili, że 6-tygodniowa dieta ubogofruktozowa u osób z PChN powoduje zmniejszenie stężeń markerów stanu zapalnego, ciśnienia tętniczego i zwolnienie progresji PChN (11).

Do wystąpienia zespołu metabolicznego może przyczyniać się, jak wspomniano powyżej, hiperurykemia wywołana stosowaniem diety bogatej we fruktozę (12).

Udokumentowano również zależność między hiperurykemią a rozwojem cukrzycy typu 2. Badając związek hiperurykemii z cukrzycą typu 2, Jia i wsp. oraz Zhang i wsp. stwierdzili, że kwas moczowy aktywował NF-kappa B (ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) i szlak sygnałowy MAPK/ERK (ang. mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase), powodując dysfunkcję komórek beta trzustki. Wcześniejsze zastosowanie inhibitora UAT (ang. uric acid transporter) blokowało powyższy efekt (13, 14).

Sugeruje się, że hiperurykemia jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju NT (15). Koncepcję tę potwierdza przeprowadzone w latach 2000-2010 badanie, w którym wzięło udział 26 442 Japończyków (do badania byli kwalifikowani wyłącznie mężczyźni) z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego. Osoby uczestniczące w badaniu przyporządkowano do trzech grup w zależności od stężenia kwasu moczowego (grupa 1: od 5,9 μmol/l (0,1 mg/dl) do 315,2 μmol/l (5,3 mg/dl), grupa 2: od 321,2 μmol/l (5,4 mg/dl) do 368,8 μmol/l (6,2 mg/dl), grupa 3: od 374,7 μmol/l (6,3 mg/dl) do 670,0 μmol/l (11,6 mg/dl)). W czasie trwania badania u 11 361 (43%) uczestników rozpoznano NT, które wystąpiło istotnie częściej w grupie 3 (50,8%) niż w 1 (37,4%) (16).

Istnieją również sugestie dotyczące związku hiperurykemii z porannym wzrostem ciśnienia i charakterystyką dobową „non-dipper” NT, czyli rytmem dobowym cechującym się niewystarczającym nocnym spadkiem ciśnienia tętniczego (poniżej 10%), które wiążą się z wyższym ryzykiem sercowo-naczyniowym (17).

W badaniu klinicznym przeprowadzonym przez Feig i Johnson stężenie SUA > 327,1 μmol/l (5,5 mg/dl) wykazano u 90% nastolatków z NT (18). Redukcja stężenia SUA spowodowała normalizację ciśnienia tętniczego u 66%, w porównaniu do 3% osób z grupy kontrolnej (19). Badania dotyczące nastolatków mogą być szczególnie ważne w wyjaśnieniu roli kwasu moczowego, ponieważ istnieje znacznie mniejsza liczba czynników zakłócających niż u osób dorosłych. Być może obniżenie ciśnienia tętniczego było możliwe, ponieważ redukcja stężenia SUA, wskutek zastosowanej farmakoterapii, nastąpiła, zanim doszło do zmian w strukturze naczyń. Istnieje koncepcja, że w początkowej fazie rozwoju NT dochodzi do obkurczenia naczyń wskutek wywołanego przez hiperurykemię zmniejszenia syntezy tlenku azotu (ang. nitric oxide – NO), zmniejszenia przepływu krwi przez nerki i aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (ang. renin-angiotensin-aldosterone – RAA). Proces ten jest odwracalny i na tym etapie obniżenie stężenia SUA skutkuje obniżeniem wartości ciśnienia tętniczego (20, 21). Taki efekt nie jest już możliwy do uzyskania w sytuacji, kiedy utrzymująca się hiperurykemia doprowadzi do proliferacji komórek mięśni gładkich i pogrubienia ściany naczynia (20, 22).

Okazuje się również, że hiperurykemia nie tylko może predysponować do wystąpienia NT, ale u ciężarnych z NT zwiększa ryzyko stanu przedrzucawkowego (23). Również niska masa urodzeniowa może wiązać się z podwyższonym stężeniem SUA, przy czym hiperurykemia u osób z niską masą urodzeniową nie ustępuje i stanowi czynnik ryzyka rozwoju NT (24).

W kontekście ewentualnego wpływu hiperurykemii na występowanie NT warto dodać, że losartan jest jedynym lekiem hipotensyjnym, który wykazuje jednocześnie działanie zmniejszające stężenie SUA. W analizie regresyjnej Coxa wykazano, że 29% efektu kardioprotekcyjnego losartanu u pacjentów z NT i przerostem lewej komory można przypisać jego działaniu zmniejszającemu stężenie SUA (25). W analizie post hoc badania RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan), w którym uczestniczyły osoby z nefropatią cukrzycową, wykazano, że redukcja stężenia SUA o 29,7 μmol/l (0,5 mg/dl) w ciągu pierwszych 6 miesięcy była związana z 6% zmniejszeniem ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny oraz rozwinięcia schyłkowej niewydolności nerek. Stwierdzono, że aż 25% wywoływanego przez losartan efektu renoprotekcyjnego może być przypisane jego właściwościom obniżającym stężenie SUA (26).

W wielu badaniach rozważana jest rola kwasu moczowego jako niezależnego czynnika ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. W badaniu przeprowadzonym na dużej grupie pacjentów z NT i/lub cukrzycą przez Chen i wsp. stężenie SUA powyżej 416,4 μmol/l (7 mg/dl) wiązało się ze zwiększoną umieralnością na choroby sercowo-naczyniowe (27). Anker i wsp. wykazali natomiast związek między hiperurykemią a zwiększoną umieralnością pacjentów z zastoinową niewydolnością serca (28). W metaanalizie obejmującej dane dotyczące > 17 0000 osób potwierdzono rolę kwasu moczowego jako czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego (29).

W badaniu Lazzeri i wsp. wykazano, że wśród 466 pacjentów z zawałem STEMI (ang. ST-segment elevation myocardial infarction), którzy zostali poddani PCI (ang. percutaneous coronary intervention) do 12 godzin od początku objawów, stężenie SUA było wskaźnikiem umieralności szpitalnej (30). Kowalczyk i wsp. zaobserwowali, że wśród pacjentów ze świeżym zawałem serca i wyjściową dysfunkcją nerek lub nefropatią pokontrastową poddawanych PCI hiperurykemia była niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu (31). Według Ndrepepa i wsp. stężenie SUA > 446,1 μmol/l (7,5 mg/dl) wiązało się ze zwiększoną umieralnością wśród pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) poddawanych PCI. W badaniu retrospektywnym prowadzonym w Monachium w latach 2000-2009 na grupie 5124 pacjentów z OZW poddanych PCI, badanych podzielono na cztery grupy, w zależności od stężenia SUA. Celem pracy było wykazanie, czy istnieje związek pomiędzy stężeniem SUA a umieralnością. W ciągu pierwszego roku obserwacji zmarło 450 osób, z czego 80 wśród osób ze stężeniem SUA od 77,3 μmol/l (1,3 mg/dl) do < 315,2 μmol/l (5,3 mg/dl), 77 w grupie od 315,2 μmol/l (5,3 mg/dl) do < 374,7 μmol/l (6,3 mg/dl), 72 w grupie od 374,7 μmol/l (6,3 mg/dl) do < 446,1 μmol/l (7,5 mg/dl) oraz 221 w grupie od 446,1 μmol/l (7,5 mg/dl) do 1094,4 μmol/l (18,4 mg/dl) – odpowiadało to umieralności rocznej, kolejno: 6,4; 6,2; 5,6 i 17,4%. Zarówno wśród pacjentów z NSTEMI (ang. non-ST segment elevation myocardial infarction), STEMI czy dusznicą bolesną niestabilną obserwowano wyraźny wzrost umieralności u osób ze stężeniem SUA 446,1 μmol/l (7,5 mg/dl) i większym. Po uwzględnieniu tradycyjnych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, funkcji nerek i wykładników stanu zapalnego związek między stężeniem SUA a umieralnością pozostał istotny statystycznie. Nie zanotowano natomiast istotnej statystycznie różnicy w odniesieniu do liczby zawałów serca oraz udarów niezakończonych zgonem w poszczególnych grupach (32).