Choroby nowotworowe są jedną z głównych przyczyn śmiertelności w krajach rozwiniętych (1). W Polsce nowotwory złośliwe stanowią drugą najpowszechniejszą przyczynę śmierci, podobnie jak w Stanach Zjednoczonych, w których spowodowały 23% zgonów w 2012 roku (2, 3). Przewiduje się też wzrost globalnej zachorowalności (4). Przyczyną tej choroby mogą być zarówno czynniki wewnętrzne, jak i zewnętrzne (1). Do czynników ryzyka należą: palenie tytoniu, niewielka aktywność fizyczna oraz niewłaściwa dieta (4). Rozwój nowotworu jest związany z nabywaniem przez komórki nowotworowe pewnych cech, takich jak zdolność do podtrzymywania sygnalizacji związanej z proliferacją oraz unikanie śmierci komórkowej i sygnałów hamujących ich wzrost. Komórki te potrafią również powodować angiogenezę i są zdolne do nieograniczonych podziałów i tworzenia przerzutów (5). Mimo złożoności chorób nowotworowych i wywoływanej przez nie śmiertelności, liczba zgonów spowodowanych przez nowotwory złośliwe zmniejszyła się w niektórych krajach (na przykład w USA). Przyczyniło się do tego zmniejszenie palenia tytoniu, jak również postęp w zapobieganiu, wczesnym wykrywaniu i leczeniu tej choroby (2, 4, 5).

W związku z tym, że części nowotworów można zapobiec, skutecznym rozwiązaniem może być profilaktyka pierwotna, m.in. poprzez dietę zawierającą owoce (np. borówki, poziomki, maliny, winogrona), warzywa nieskrobiowe czy soję (4, 6). W leczeniu nowotworów wykorzystuje się chemioterapię, radioterapię, chirurgię, terapię hormonalną, immunoterapię i terapię celowaną (7). Chemioterapia jest ważną możliwością w leczeniu nowotworów, a do postępów w jej rozwoju znacząco przyczyniły się czynniki chemioterapeutyczne pochodzenia roślinnego. Wśród substancji pochodzenia roślinnego stosowanych obecnie w terapii nowotworów można wyróżnić winblastynę, winkrystynę (alkaloidy barwinka), paklitaksel oraz pochodne kamptotecyny i podofilotoksyny (8, 9).

Alkaloidy barwinka są grupą związków naturalnych lub półsyntetycznych, które można uzyskać z rośliny o nazwie Catharanthus roseus G. Don (syn. Vinca rosea L.) (10). Zaliczają się do nich winblastyna i winkrystyna, których izolacja rozpoczęła erę wykorzystywania substancji roślinnych jako związków przeciwnowotworowych (1, 11). Catharanthus roseus, należący do rodziny Apocynaceae, jest rośliną ozdobną i leczniczą. Wytwarza ponad 130 terpenoidowych alkaloidów indolowych. Winblastyna i winkrystyna, alkaloidy wykazujące działanie przeciwnowotworowe, są obecne w C. roseus tylko w niewielkich ilościach. Dlatego poszukuje się sposobów wydajnego wytwarzania tych związków przy użyciu roślinnych hodowli in vitro (12). Winblastyna i winkrystyna mają strukturę dimeryczną i powstają z połączenia katarantyny i windoliny. Różnią się od siebie pojedynczą grupą przyłączoną do części windolinowej – metylową w przypadku winblastyny i formylową w strukturze winkrystyny. Ta różnica wpływa na odmienną aktywność farmakologiczną i toksyczność tych związków (10, 12). Oprócz naturalnie występujących alkaloidów, istnieje szereg półsyntetycznych analogów, takich jak windezyna, winorelbina i winflunina (1).

Przeciwnowotworowe działanie alkaloidów barwinka opiera się na ich wpływie na mikrotubule, które są polimerami białkowymi złożonymi z heterodimerów α- i β-tubuliny i wykazują dynamikę, objawiającą się między innymi naprzemiennym wydłużaniem i skracaniem ich końców (11). Mikrotubule tworzą wrzeciono mitotyczne i są bardzo ważne w procesie mitozy, co sprawia, że są dobrym celem dla leków przeciwnowotworowych (11, 12). Winblastyna, jeden z alkaloidów barwinka, wiąże się z podjednostką β dimerów tubuliny. Może łączyć się szybko i odwracalnie z rozpuszczalną tubuliną albo wiązać się bezpośrednio z mikrotubulami (11). Alkaloidy barwinka wiążą się z dużym powinowactwem do końców mikrotubul oraz słabiej wzdłuż ich długości (10). W drugim przypadku, występującym przy wysokich stężeniach (> 1-2 μmol), dochodzi do dezintegracji mikrotubul poprzez rozdzielenie ich na spiralne protofilamenty, które mogą następnie tworzyć parakryształy – duże polimery tubuliny (10, 12). W wysokich stężeniach związki te powodują więc depolimeryzację mikrotubul i zniszczenie wrzeciona mitotycznego, co prowadzi do zablokowania komórek w stanie mitozy (11). Natomiast przy niskich stężeniach (< 1 μmol) alkaloidy barwinka hamują dynamikę mikrotubul i stabilizują je, wiążąc się z dużym powinowactwem do ich końców. Ponieważ dynamika mikrotubul wrzeciona mitotycznego jest bardzo ważna w przebiegu podziału komórkowego, powoduje to zahamowanie mitozy w stadium podobnym do metafazy i prowadzi do apoptozy (10, 11). Szybko dzielące się komórki nowotworowe są szczególnie wrażliwe na działanie alkaloidów barwinka (11).

Alkaloidy barwinka są powszechnie stosowane w terapii nowotworów, zarówno paliatywnej, jak i prowadzącej do wyleczenia (10, 12). Mogą być używane w kombinacji z innymi związkami, zwłaszcza że nie występuje oporność krzyżowa pomiędzy nimi a lekami alkilującymi DNA (10). Winblastyna jest stosowana w leczeniu ziarnicy złośliwej (choroby Hodgkina), chłoniaków nieziarniczych, raka jąder, piersi i płuc, nerwiaka płodowego i innych typów nowotworów (10, 12). W leczeniu choroby Hodgkina winblastyna może być stosowana jako element schematu zwanego w skrócie ABVD (doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna) (10). Innym połączeniem mającym zastosowanie w leczeniu tego typu nowotworu jest BEACOPP (bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon). W badaniu porównującym te dwa schematy leczenia wyniki wskazywały na lepszy pięcioletni czas przeżycia wolnego od progresji w przypadku stosowania zwiększonych dawek BEACOPP w porównaniu do ABVD, jednak ten pierwszy schemat wiązał się również z większym ryzykiem powikłań (13). Winkrystyna, oprócz leczenia ziarnicy złośliwej (na przykład jako składnik BEACOPP), jest stosowana w terapii ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), chłoniaków nieziarniczych, mięsaków i wielu innych rodzajów nowotworów oraz niezłośliwych zaburzeń hematologicznych (10, 12, 13). Półsyntetyczne alkaloidy barwinka również zostały zatwierdzone w różnych krajach jako leki przeciwnowotworowe. Windezyna jest stosowana w kilku krajach Europy i używa się jej w terapii ALL, a winorelbina została zaakceptowana jako lek przeciw niedrobnokomórkowemu rakowi płuca (NSCLC) (1).

Paklitaksel jest kolejnym związkiem pochodzenia roślinnego, który podobnie jak alkaloidy barwinka, wykazuje właściwości przeciwnowotworowe (1). Został on wyizolowany z kory cisa, Taxus brevifolia Nutt., w wyniku programu prowadzonego w latach 1960-1981 przez NCI (National Cancer Institute) i USDA (US Department of Agriculture). Program ten miał na celu poszukiwanie i identyfikację nowych związków roślinnych o właściwościach przeciwnowotworowych (14, 15). Ponieważ jednak wydajność izolacji paklitakselu z kory cisa jest niewielka, podejmowano próby uzyskania tego związku na drodze półsyntetycznej lub pełnej syntezy, przy czym ta ostatnia okazała się nieopłacalna (16). W strukturze paklitakselu, należącego do klasy taksanów, można wyróżnić pierścień taksanowy oraz łańcuch boczny przy węglu 13, który odpowiada za wiązanie się do mikrotubul i aktywność cytotoksyczną (14). Paklitaksel jest związkiem nierozpuszczalnym w wodzie, dlatego prowadzone są próby zsyntetyzowania jego analogów o lepszej rozpuszczalności, które dodatkowo byłyby mniej toksyczne i bardziej skuteczne w przypadku oporności nowotworów (1, 14). Przykładami półsyntetycznych pochodnych są docetaksel i kabazytaksel (1).