Melatoninę z szyszynek bydlęcych wyizolował Aaron Lerner ponad 60 lat temu. Wówczas uważano, że jej zadaniem jest regulacja dobowego cyklu snu i czuwania oraz rytmu pór roku. Stwierdzono bowiem, że wysokie stężenia melatoniny utrzymują się przez dłuższy czas w okresie zimowym, a latem zdecydowanie krócej. U ludzi zegar biologiczny regulowany jest dostępem światła i zaczyna działać już około 20. tygodnia życia, ale z wiekiem jego funkcjonowanie ulega pogorszeniu. Przyczyną tego są zmiany w obrębie szyszynki, która z upływem czasu ulega kalcyfikacji i ma mniejszą zdolność syntezy tego hormonu. Badania nad funkcją melatoniny wykazały, że jej znaczenie dla organizmu nie ogranicza się wyłącznie do roli zegara biologicznego, ale dotyczy również innych ważnych funkcji fizjologicznych, w tym hormonalnych.

Pod koniec ubiegłego stulecia po raz pierwszy zaproponowano korelację między niedostateczną syntezą melatoniny a wystąpieniem zwiększonego ryzyka zachorowania na raka piersi. Obniżony poziom melatoniny może bowiem mieć związek z podwyższeniem poziomu estrogenów, co wpływa na procesy nowotworzenia w gruczole piersiowym (1). W badaniach na grupie kobiet przyjmujących hormonalną terapię zastępczą potwierdzono, że podwyższony poziom estrogenów obniża poziom melatoniny, nie wpływając jednak na rytm okołodobowego jej wydzielania (2). Dowiedziono także, że właściwości fizykochemiczne melatoniny sprawiają, że może ona spełniać ochronną rolę wobec białek, lipidów oraz kwasów nukleinowych, będąc efektywnym donorem elektronów w procesie neutralizacji reaktywnych form tlenu i azotu (ang. reactive oxygen species – RFT, ang. reactive nitrogen species – RFA) (3, 4). Uważa się, że melatonina może hamować proces obumierania komórek nerwowych i spowalniać niektóre zmiany w układzie nerwowym związane z etiologią choroby Alzheimera. Ponadto, melatonina ogranicza proces nowotworzenia. Z jednej strony hamuje podziały komórek nowotworowych i wpływ na uwalnianie innych hormonów i substancji zaangażowanych w tym procesie, a z drugiej strony wywiera działanie pobudzające na układ odpornościowy. W badaniach eksperymentalnych wykazano korzystny wpływ melatoniny na przebieg procesów przeciwdziałających starzeniu się (5), co może przyczyniać się do zapobiegania chorobom związanym z wiekiem lub do ich łagodnego przebiegu.

Z uwagi zatem na wszechstronne możliwe właściwości melatoniny celem pracy było omówienie jej biosyntezy, metabolizmu i roli w procesach fizjologicznych oraz przegląd i omówienie dostępnych danych literaturowych dotyczących znaczenia klinicznego tego hormonu w organizmie człowieka.

Melatonina to hormon produkowany w ludzkim organizmie przez szyszynkę. W pinealocytach, głównych komórkach budujących gruczoł szyszynki, przebiega synteza tego hormonu. Melatonina nie jest w szyszynce magazynowana, lecz dyfunduje do naczyń włosowatych i płynu mózgowo-rdzeniowego, a stąd z krwią dociera na obwód, gdzie ma możliwość oddziaływania na różne tkanki i narządy. Stężenie melatoniny niezależnie od aktywności dobowej jest zawsze najwyższe w nocy, osiągając maksymalną wartość między godzinami 24.00 a 3.00 rano, po czym łagodnie spada, uzyskując przed świtem niskie wartości podobne do tych stwierdzanych w ciągu dnia. Zatem podstawowym regulatorem wydzielania melatoniny jest cykl światło-ciemność (6-11).

Melatonina po przedostaniu się do krwiobiegu, w związku z jej słabą rozpuszczalnością w wodzie, wiąże się głównie z albuminami, ale stwierdza się także jej kompleksy z kwaśną glikoproteiną osocza. Wysoka lipofilność melatoniny sprzyja jej transportowi przez różne struktury błoniaste, co w konsekwencji przejawia się jej zdolnością do wielokierunkowego działania (7, 10-12).

Substratem do biosyntezy melatoniny jest pochodzący z pokarmu aromatyczny aminokwas tryptofan, pobierany wbrew gradientowi stężeń z krwi przez pinealocyty i w dwóch kolejnych reakcjach (hydroksylacji i dekarboksylacji) zostaje przekształcony w serotoninę (5-hydroksytryptamina – 5-HT). Z serotoniny powstaje melatonina w wyniku kolejnego działania dwóch enzymów klasy transferaz: arylo-alkilo-amino-N-acetylotransferazy serotoninowej (AA-NAT) oraz transferazy hydroksyindolo-O-metylowej (HIOMT) (ryc. 1). Regulacja syntezy tego hormonu jest złożonym mechanizmem, obejmującym aktywację transferazy AA-NAT przez fosforylację zależną od cAMP oraz jej stabilizację przez białko 14-3-3, które jest konserwatywną proteiną obecną w cytoplazmie neuronów i pełni rolę w transdukcji sygnału, kontroli cyklu komórkowego i apoptozie. Synteza melatoniny podlega także regulacji zwrotnej, która zachodzi pod wpływem zależnego od cAMP indukowanego wczesnego represora molekuły 3’,5’-cAMP oraz przez zależne od jonów wapnia powstawanie antagonistycznego modulatora (6, 7). Sekwencja procesów przebiega następująco:

ciemność → ↑cAMP → ↑AA-NAT → ↑melatonina w szyszynce → ↑melatonina w krwi.

Wydzielona do krwi melatonina jest metabolizowana głównie w wątrobie i częściowo w nerkach. W pierwszej kolejności podlega reakcji I fazy w pozycji C6, gdzie zachodzi hydroksylacja przy udziale monooksygenazy cytochromowej – P450 (Cyp-450). Następnie dochodzi do procesu sprzęgania (II faza metabolizmu) z udziałem endogennych związków: z aktywnym siarczanem (PAPS-adenozyno-3’-fosfo-5’-fosfosiarczan) i/lub kwasem glukuronowym. Ulega także demetylacji, przechodząc w jej prekursorową cząsteczkę N-acetyloserotoninę. Śladowe ilości melatoniny usuwane są z moczem w postaci niezmienionej. Istnieją doniesienia, że melatonina może być także nieenzymatycznie modyfikowana zarówno w komórkach, jak i pozakomórkowo przy udziale wolnych rodników i innych utleniaczy (13, 14).

Poza syntezą przebiegającą w pinealocytach melatonina powstaje także poza szyszynką. Synteza ta może mieć charakter konstytutywny lub indukowany i nie przyczynia się do kształtowania mierzonego w krwi rytmu dobowego. W układzie pokarmowym melatonina występuje w stosunkowo dużych ilościach, począwszy od żołądka do jelita grubego, gdzie wpływa na sterowanie ruchami jelit. Część hormonu ulega wchłonięciu ze światła jelit do krwiobiegu, co może tłumaczyć zjawisko senności po obfitym posiłku. Melatoninę wytwarza również siatkówka oka, komórki skóry, układu odpornościowego, w tym limfocyty, komórki tuczne czy płytki krwi (6, 8, 15-18).

Jednym z elementów rytmów dobowych ludzkiego organizmu jest dobowy rytm ciśnienia tętniczego. Najniższe wartości ciśnienia odnotowywane są podczas snu, gdy stężenie melatoniny jest najwyższe. Oprócz fizjologicznego spadku ciśnienia tętniczego krwi dochodzi także do zwolnienia akcji serca, której towarzyszy wzrost jego pojemności minutowej i aktywności pompy wapniowej. W kilku prospektywnych badaniach obserwacyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko zapadalności na choroby sercowo-naczyniowe u osób, u których nie stwierdza się nocnego spadku ciśnienia w porównaniu z pacjentami z grupy chrakteryzującej się spadkiem ciśnienia podczas snu (10, 19, 20). Zjawisko porannego wzrostu ciśnienia tętniczego wiąże się z prawidłowym dobowym profilem ciśnienia. Zwiększona częstość epizodów sercowo-naczyniowych, jak udary mózgowe czy zawały serca, ma miejsce właśnie we wczesnych godzinach porannych. Jednak uważa się, że ten poranny wzrost ciśnienia jako jednostkowy czynnik nie odpowiada za skutki kardiologiczne, lecz towarzyszą mu jeszcze dodatkowe zjawiska, np. skłonność do skurczu tętnic wieńcowych czy większa skłonność prozakrzepowa (20-23).

U niektórych pacjentów obserwuje się nie tylko brak fizjologicznego spadku ciśnienia, ale nawet jego nocny wzrost. Brak nocnego spadku ciśnienia tętniczego zaobserwowano u istotnego odsetka chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze oraz u pacjentów z postaciami wtórnego nadciśnienia, z cukrzycą, obturacyjnym bezdechem, niewydolnością serca i po jego transplantacji. W tych przypadkach najczęściej również spada stężenie zarówno melatoniny, jak i wydalonego z moczem siarczanu 6-hydroksymelatoniny. Stąd też od kilkunastu lat rośnie zainteresowanie współistnieniem zaburzeń układu krążenia ze zmianą stężeń melatoniny. U pacjentów z objawami klinicznymi choroby niedokrwiennej serca o umiarkowanym nasileniu, a także podczas ostrego incydentu zawałowego wykazano spadek nocnego szczytu wydzielania melatoniny (19, 21). Z kolei u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną wydalanie metabolitu siarczanu 6-hydroksymelatoniny z moczem było mniejsze w porównaniu z ludźmi zdrowymi oraz pacjentami z ustabilizowaną dusznicą. Wykazano ponadto, iż poziom powyższego metabolitu jest odwrotnie proporcjonalny do wieku zdrowych ludzi (20-22).

U niektórych chorych z nadciśnieniem tętniczym dochodzi do zaburzenia fizjologicznego rytmu wydzielania melatoniny. Zakłócenie rytmu wytwarzania melatoniny może mieć charakter pierwotny lub wtórny wobec współistniejących u tych chorych zaburzeń hormonalnych. Obserwowany jest również hipotensyjny efekt egzogennego podawania melatoniny (19, 22-25).

Postulowanych jest kilka mechanizmów oddziaływania melatoniny na ciśnienie tętnicze: ośrodkowe zmniejszenie aktywności współczulnej przez wpływ na receptory melatoninowe obecne w jądrze nadskrzyżowaniowym, bezpośredni efekt naczyniorozszerzający (efekt receptorowy), poprawienie funkcji śródbłonka czy też działanie antyoksydacyjne hormonu. Zdania co do współzależności udziału melatoniny w aktywności układu adrenergicznego są podzielone. Trwa spór na temat roli melatoniny w aktywności układu współczulnego. Część badaczy uważa, że melatonina zmniejsza jego aktywność, natomiast inni są za wykluczeniem jej udziału w aktywności układu współczulnego. Należy wspomnieć, że niektóre leki hipotensyjne mogą zaburzyć dobowy profil wydzielania melatoniny lub też melatonina może zaburzać ich efekt działania. Znany jest efekt zahamowania wydzielania melatoniny podczas terapii β-adrenolitykami. Niskie nocne stężenie hormonu może być odpowiedzialne za zaburzenie snu, co sygnalizują pacjenci stosujący tę grupę leków (10, 23, 24).