Małgorzata Ludzia, Ewa Smereczyńska-Wierzbicka, *Bożena Werner
Aspekty diagnostyczne i terapeutyczne zespołu Marfana w wieku rozwojowym
Diagnostic and therapeutic considerations in patients with Marfan syndrome
Klinika Kardiologii Wieku Dziecięcego i Pediatrii Ogólnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Bożena Werner
Summary
Marfan’s syndrome (MFS) is a systemic, autosomal dominant connective tissue disease. It is caused mainly by the mutations in the FBN1 gene and is connected with extracellular matrix protein fibrillin-1. The incidence is about 2-3 per 10 000. About 70-75% of cases are inherited in an autosomal dominant fashion and the remaining are de-novo mutations.
The most common findings involve cardiovascular, ocular and skeletal systems. The cardinal manifestations typically involving MFS are aortic root aneurysm/dissection and ectopia lentis.
The other common manifestations are mitral valve prolapse, proximal aortic aneurysm, dolichocephaly, pectus carinatum deformity, enophthalmos, scoliosis, long-bone overgrowth.
The manifestation in neonatal Marfan syndrome, in contrast to classical Marfan syndrome, is a rapidly progressing multi-valvular cardiac disease. The death connected with congestive heart failure happens mainly within the first year of life.
Prognostic factors for life expectancy of patients with Marfan syndrome depend on the type of the MFS and in classical MFS – depend on the rate of aortic root dilatation, which leads to dissection or rupture.
Pharmacological management includes beta blockers, angiotensin receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitor as a preventive treatment to slow aortic root dilation.
Wprowadzenie
Zespół Marfana (ang. Marfan’s syndrome – MFS) jest najczęstszą, dziedziczną chorobą tkanki łącznej, dotyczącą budowy białka – fibryliny. Po raz pierwszy został opisany pod koniec XIX wieku przez francuskiego pediatrę Antoine’a Bernharda Marfana (1), natomiast gen odpowiedzialny za rozwój zespołu Marfana został opisany dopiero 100 lat później, w 1991 roku. MFS charakteryzuje się przede wszystkim zmianami w obrębie układu sercowo-naczyniowego, układu kostno-stawowego oraz narządu wzroku.
Patofizjologia i epidemiologia
Zespół Marfana jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący, chociaż badania zaznaczają, iż w 25-30% mutacje powstają de novo (2-5). Wywołany jest mutacjami genu FBN1, który znajduje się na chromosomie 15q21. Gen ten koduje budowę i funkcję fibryliny 1. Jest to glikoproteina macierzy zewnątrzkomórkowej, a jej niedobór prowadzi do osłabienia włókien sprężystych tkanki łącznej i zaburzeń regulacji TGF-beta.
Liczba możliwych mutacji genu jest bardzo duża, zidentyfikowano już ponad 1500 mutacji, dlatego też ekspresja fenotypowa jest bardzo zmienna, nawet w obrębie jednej rodziny (2-4).
Objawy kliniczne mogą być obecne w wieku noworodkowym, jednak zdecydowanie częściej pojawiają się w późniejszym dzieciństwie (5-7). Noworodkowy zespół Marfana (nMFS) charakteryzuje się ciężkim przebiegiem oraz zaznaczonymi zmianami patofizjologicznymi występującymi już od urodzenia.
Szacuje się, iż zespół Marfana występuje z częstością ok. 2-3 na 100 000, z podobną częstotliwością odnośnie do płci i rasy.
Kryteria diagnostyczne
W celu oszacowania ryzyka występowania zespołu Marfana stosuje się kryteria zmodyfikowanej klasyfikacji Ghent (8) z 2010 roku (tab. 1a, b).
Tab. 1a. Zmodyfikowane kryteria Ghent 2010 (8)
| Nieobciążony wywiad rodzinny w kierunku zespołu Marfana oraz: |
| 1) poszerzenie opuszki aorty z-score > 2 i podwichnięcie soczewki |
| 2) poszerzenie opuszki aorty z-score > 2 i stwierdzenie mutacji genu FBN1 |
| 3) poszerzenie opuszki aorty z-score > 2 i ≥ 7 punktów w skali systemowej |
| 4) podwichnięcie soczewki i stwierdzenie mutacji FBN1 |
| Obciążony wywiad rodzinny w kierunku zespołu Marfana oraz: |
| 5) podwichnieęcie soczewki |
| 6) ≥ 7 punktów w skali systemowej |
| 7) > 20. roku życia poszerzenie opuszki aorty z-score ≥ 2, a ≤ 20. roku życia z-score ≥ 3 |
Tab. 1b. Zmodyfikowana klasyfikacja Ghent 2010 (8) – skala systemowa
| Skala systemowa – maksymalnie 20 pkt ≥ 7 zmiany układowe |
| dodatni objaw kciuka i nadgarstka – 3 pkt (dodatni objaw kciuka lub nadgarstka – 1 pkt) |
| kurza klatka piersiowa – 2 pkt (szewska klatka piersiowa lub asymetria klatki piersiowej – 1 pkt) |
| zniekształcenie ustawienia stóp – 2 pkt (płaskostopie – 1 pkt) |
| odma opłucnowa – 2 pkt |
| ektazja worka opony twardej – 2 pkt |
| protrusio acetabuli – 2 pkt |
| zmniejszenie proporcji górnej do dolnej części ciała i zwiększony stosunek rozpiętości ramion do wzrostu bez ciężkiej skoliozy – 1 pkt |
| skolioza lub kifoza odcinka piersiowo-lędźwiowego – 1 pkt |
| ograniczony wyprost stawu łokciowego – 1 pkt |
| cechy dysmorficzne twarzy (3/5): dolichocefalia, głębokie osadzenie gałek ocznych, skośno-dolny przebieg szpar powiekowych, hipoplazja szczęki, retrognacja – 1 pkt |
| rozstępy – 1 pkt |
| krótkowzroczność > 3 dioptrii – 1 pkt |
| wypadanie płatków zastawki mitralnej – 1 pkt |
Ustalenie rozpoznania wymaga wystąpienia głównych objawów w zakresie co najmniej dwóch układów oraz zajęcia trzeciego układu.
Zmodyfikowana klasyfikacja Ghent powstała w oparciu o poprzednią klasyfikację Ghent z 1996 roku, jednak tętniak/rozwarstwienie opuszki aorty i obustronne przemieszczenie soczewek odgrywają większą rolę niż poprzednio. Zwrócono również większą uwagę na wyniki badań genetycznych.
Rozpoznanie
Rozpoznanie ustalane jest przede wszystkim w oparciu o objawy kliniczne. Może być ono trudne, gdyż wiele cech klinicznych pojawia się z wiekiem, a niektóre schorzenia są częste w populacji ogólnej (np. skolioza, prolaps płatków zastawki mitralnej). Badania genetyczne mogą być pomocne w ustaleniu rozpoznania, jednak mutacje w genie FBN1 udaje się zidentyfikować w około 90% przypadków, tak więc negatywny wynik badania genetycznego nie wyklucza rozpoznania zespołu Marfana.
Ze względu na zbliżony obraz kliniczny zespół Marfana często bywa mylony z innymi zaburzeniami tkanki łącznej, takimi jak zespół Loeysa-Dietza, fenotyp MASS (ang. Mitral valve prolapse – MPV (wypadanie płatka zastawki mitralnej), Myopia (krótkowzroczność), Aortic root dilatation (poszerzenie opuszki aorty), Skin and Skeletal manifestations (objawy skórne i szkieletowe)), zespół Ehlersa-Danlosa (nadmierna elastyczność skóry i stawów), rodzinny tętniak aorty czy dwupłatkowa zastawka aorty (ang. bicuspid aortic valve – BAV) z poszerzeniem aorty (3, 4).
Co więcej, ze względu na swoją zmienność fenotypową i często niecharakterystyczny obraz rozpoznanie niejednokrotnie zostaje postawione bardzo późno, czasem podczas badań sekcyjnych lub w następstwie rozpoznania u członka rodziny.
Objawy kliniczne
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Marfan A : Un cas de dèformation congènitale des quatre membres, plus prononcèe aux extrèmitès, caractèrisèe par l'allongement des os avec un certain degrè d'amincissement. Bull Mem Soc Med Hop Paris 1896; 13: 220-226.
2. Castellano J, Silvay G, Castillo J: Marfan Syndrome. Clinical, Surgical, and Anesthetic Considerations. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2014; 18(3): 260-271.
3. Canadas V, Vilacosta I, Bruna I, Fuster V: Marfan syndrome, part 1: pathophysiology and diagnosis. Nat Rev Cardiol 2010; 7: 256-265.
4. Judge D, Dietz H: The Marfan’s syndrome. Lancet 2005; 366: 1965-1976.
5. Von Kodolitsch Y, Robinson P: Marfan syndrome: an update of genetics, medical and surgical management. Heart 2007; 93(6): 755-760.
6. Canadas V, Vilacosta I, Bruna I, Fuster V: Marfan syndrome, part 2: treatment and management of patients. Nat Rev Cardiol 2010; 7: 266-276.
7. Keane MG, Pyeritz RE: Medical management of Marfan syndrome. Circulation 2008; 117: 2802-2813.
8. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC: The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010; 47: 476-485.
9. Hoffjan S: Genetic dissection of Marfan syndrome and related connective tissue disorders: an update 2012. Mol Syndromol 2012; 3: 47-58.
10. Murdoch J, Walker B, Halpern B et al.: Life expectancy and causes of death in the Marfan syndrome. N Engl J Med 1972; 286: 804-808.
11. The Task Force on the Management of Grown-up Congenital Heart Disease of the European Society of Cardiology: ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease. Eur Heart J 2010; 31: 2915-2957.
12. The Task Force for the diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the European Society of Cardiology: ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases. Our Heart J 2014; 35: 2873-2926.
13. Ladouceur M, Fermanian C, Lupoglazoff JM et al.: Effect of beta-blockade on ascending aortic dilatation in children with Marfan syndrome. Am J Cardiol 2007; 99(3): 406-409.
14. Habashi J, Judge D, Holm T et al.: Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science 2006; 312(5770): 117-121.
15. Braverman A: Exercise and the Marfan syndrome. Med Sci Sports Exerc 1998; 30: 387-395.
16. Maron B, Zipes D, Kovacs R: The Task Force on Clinical Expert Consensus Documents.: 36th Bethesda Conference: Eligibility recommendations for competitive athletes with cardiovascular abnormalities. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1318-1321.
17. Gibson C, Nielsen C, Alex R, Cooper K: Mild aerobic exercise blocks elastin fiber fragmentation and aortic dilatation in a mouse model of Marfan syndrome associated aortic aneurysm. J Appl Physiol 2017; 123(1): 147-160.
18. Mas-Stachurska A, Siegert A, Batlle M, Gorbenko Del Blanco D: Cardiovascular Benefits of Moderate Exercise Training in Marfan Syndrome: Insights From an Animal Model. J Am Heart Assoc 2017; 6(9): pii: e006438.
19. Morse R, Rockenmacher S, Pyeritz R et al.: Diagnosis and management of infantile Marfan syndrome. Pediatrics 1990; 86: 888-895.
20. Gross D, Robinson L, Smith L et al.: Severe perinatal Marfan syndrome. Pediatrics 1989; 84: 83-89.
21. Summers K, Nataatmadja M, Xu D et al.: Histopathology and fibrillin-1 distribution in severe early onset Marfan syndrome. Am J Med Genet A 2005; 139: 2-8.
22. Ware A, Miller D, Erickson L et al.: Marfan syndrome associated aortic disease in neonates and children: a clinical-morphologic review. Cardiovasc Pathol 2016; 25: 418-422.
23. Shih H, Liu W, Chen T: Neonatal Marfan syndrome – a case report. Acta Cardiol Sin 2004; 20: 171?175.
24. Hermant. Siegel M, Mathur A et al.: Neonatal Marfan syndrome with hiatus hernia and intrathoracic stomach. J Perinatal 2013; 33: 652-653.
25. Ramaswamy P, Lytrivi I, Nguyen K et al.: In utero presentation with aortic and pulmonary artery dilatation and successful repair of an acute flail mitral valve leaflet in infancy. Pediatr Cardiol 2006; 27: 763-765.
26. Ghandi Y, Zanjani K, Mazhari-Mousavi S et al.: Neonatal Marfan Syndrome: Report of two cases. Iran J Pediatr 2013; 23: 113-117.
