Przewlekłe zapalenie trzustki (PZT) jest chorobą zapalną, powodującą postępujące uszkodzenie miąższu narządu prowadzące do jego zaniku i włóknienia, a w konsekwencji do stopniowego rozwoju niewydolności zewnątrz- i wewnątrzwydzielniczej trzustki. PZT, zwłaszcza o etiologii alkoholowej, jest chorobą o złej prognozie. Niemal połowa pacjentów umiera w ciągu 20-25 lat trwania choroby w wyniku alkoholizmu, niedożywienia, infekcji, urazów oraz powikłań endokrynnych. Choroba wpływa znacząco na obniżenie jakości życia pacjentów (1).

Rak gruczołowy trzustki (RT) należy do chorób o bardzo złym rokowaniu ze względu na długi bezobjawowy przebieg, późne rozpoznanie i oporność na dotychczas stosowane techniki leczenia. Mimo znacznego postępu nauk podstawowych i klinicznych patomechanizm przewlekłych chorób trzustki pozostaje nadal nie w pełni niewyjaśniony. Badania z ostatnich lat wskazują, że cechą charakterystyczną obu patologii jest postępujące włóknienie miąższu trzustki. Do nadmiernego rozplemu tkanki łącznej dochodzi w wyniku zaburzenia równowagi między syntezą a rozpadem komponentów macierzy zewnątrzkomórkowej (2).

Przełomem w poznaniu procesu włóknienia było odkrycie trzustkowych komórek gwiaździstych (KG) (3). Wiele publikacji potwierdziło kluczową rolę KG w inicjowaniu i podtrzymywaniu procesu włóknienia miąższu trzustki (4-7). Na przestrzeni minionych lat zidentyfikowano liczne czynniki, które mają zdolność aktywowania KG. Należą do nich: etanol, aldehyd octowy, estry kwasów tłuszczowych, stres oksydacyjny, wzrost ciśnienia wewnątrz przewodów trzustkowych, hiperglikemia oraz infekcje bakteryjne. Bezpośrednimi czynnikami aktywującymi komórki gwiaździste są także cytokiny: płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1), czynnik martwicy guza α (TNF-α), interleukiny (IL): 1, 6 i 10 oraz lipopolisacharydy i cyklooksygenaza-2 (2, 8, 9). Warto zaznaczyć, że etanol oraz lipopolisacharydy wykazują działanie synergistyczne (10). Do aktywacji KG dochodzi już na wczesnym etapie przewlekłego zapalenia trzustki zarówno o etiologii alkoholowej, jak i autoimmunologicznej (11-13). Pobudzone komórki gwiaździste zmieniają swój charakter: z komórek, których głównym celem jest magazynowanie tłuszczu, stają się komórkami o aktywności miofibroblastów. Aktywowane KG wytwarzają chemokiny oraz białka tworzące macierz zewnątrzkomórkową: kolagen I i III, lamininę, fibronektynę, kwas hialuronowy (5, 14-16). Pobudzone KG zyskują również zdolność fagocytozy (15). Inicjowanie procesu włóknienia może przebiegać w miejscu powstałej wcześniej martwicy lub rozwijać się de novo, np. na drodze bezpośredniej aktywacji komórek gwiaździstych przez toksyczny wpływ alkoholu i jego metabolitów (4). Nasilony rozplem tkanki łącznej w raku trzustki można porównać do reakcji innych tkanek nabłonkowych na uszkodzenie z następczym tworzeniem blizny. Do nasilenia włóknienia w RT dochodzi po uszkodzeniu przez naciek błony podstawnej – analogicznie jak przy uszkodzeniu mechanicznym innych nabłonków (17).

Mechanizmy molekularne aktywacji komórek gwiaździstych przez poszczególne czynniki nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Potwierdzono, że pobudzenie KG daje początek wielu zjawiskom podtrzymującym kaskadę stanu zapalnego. Dochodzi do nadprodukcji białka chemotaktycznego monocytów 1 (MCP-1), interleukiny 8 (IL-8), czynnika RANTES, TGF-β1 (izoformy charakterystycznej dla tkanki łącznej), aktywiny A (14, 18, 19). Substancje te stymulują KG na drodze autokrynnej i parakrynnej, podtrzymując produkcję macierzy zewnątrzkomórkowej (18).

Komórki gwiaździste nawet w stanie spoczynku odgrywają kluczową rolę w ciągłym remodelingu macierzy zewnątrzkomórkowej trzustki (20). Dodatkową rolę w powstawaniu ognisk włóknienia odgrywają również komórki pęcherzykowe. Na szczurzym modelu ostrego zapalenia trzustki udowodniono, że po ekspozycji na etanol i LPS komórki pęcherzykowe rozpoczynają produkcję TGF-β. W tym mechanizmie dochodzi do aktywacji KG i inicjacji okołopęcherzykowego gromadzenia włókien kolagenowych (21).

Podobne obserwacje poczyniono na materiale histopatologicznym uzyskanym od pacjentów z nawracającym ostrym zapaleniem trzustki. Większość TGF-β jest na tym etapie produkowana przez komórki pęcherzykowe. Zatem w przypadku ostrego zapalenia trzustki za inicjowanie procesów włóknienia odpowiadają bezpośrednio komórki pęcherzykowe.

Wyniki porównano z uzyskanymi w preparatach od pacjentów z PZT, stwierdzając obniżony poziom TGF-β, co można wiązać ze znacznym zniszczeniem czynnego miąższu trzustki, ubytkiem komórek pęcherzykowych i w konsekwencji spadkiem ich aktywności wydzielniczej (21).

W poprzednich badaniach własnych porównaliśmy stężenie aktywatorów KG: TGF-β1 i rozpuszczalnej fraktalkiny (s-Fr) w surowicy krwi chorych z RT i PZT z poziomami cytokin u osób zdrowych. Po wykonaniu oznaczeń u 74 chorych na RT, 78 pacjentów z PZT i 15 zdrowych osób stwierdziliśmy statystycznie wyższy poziom TGF-β 1 i s-Fr u chorych na RT i PZT w porównaniu ze zdrową populacją. Badaliśmy również poziom kwasu hialuronowego, stwierdzając jego podwyższony poziom w surowicy krwi chorych na PZT i RT (22).

Planowanym kolejnym etapem badań jest porównanie poziomu cytokin z wynikami badań obrazowych oceniających stopień zaawansowania zmian desmoplastycznych w miąższu trzustki. Celem badań jest zaproponowanie łatwo dostępnych i tanich markerów diagnostycznych charakterystycznych dla wczesnego etapu przewlekłych chorób trzustki.

Włóknienie miąższu trzustki jest wspólną cechą zapalenia przewlekłego o różnych etiologiach (23).

Za postępem desmoplazji przemawia wyższy poziom aktywatora KG: rozpuszczalnej fraktalkiny u chorych z wywiadem PZT dłuższym niż 5 lat (22).