© Borgis - Medycyna Rodzinna 3-4/2000, s. 43-47
Jan Tatoń, prof. Anna Czech, Arkadiusz Głowania
Kliniczna przydatność analogu insuliny [Lys(B28)Pro(B29)]: ocena w 5-lecie wprowadzenia do lecznictwa cukrzycy
z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii II Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Tatoń
Odkrycie, definicja, kategorie analogów insuliny
Po wprowadzeniu insuliny do lecznictwa w 1922 roku ciągle dalej poszukiwano nowych, coraz lepszych rozwiązań kliniczno-farmakologicznych w dążeniu do naśladowania fizjologicznego układu uwalniania insuliny. Badania te zmierzały w kilku przeplatających się kierunkach. Wyprodukowanie insuliny długo działającej, następnie opracowanie metod oczyszczania, produkcja insuliny ludzkiej z zastosowaniem inżynierii genetycznej we wczesnych latach 80., a także wprowadzenie penów i osobistych pomp insulinowych były krokami milowymi w udoskonalaniu metod hipoglikemizującego leczenia cukrzycy. Ulepszanie insulinoterapii można podzielić na dwie strefy działań:
1. Modyfikowanie czasu wchłaniania insuliny z tkanki podskórnej do krwi przez:
a) dodawanie substancji opóźniających przebieg wchłaniania,
b) modyfikowanie cząsteczek insuliny, które przez zmianę właściwości fizykochemicznych zapobiegałoby naturalnej tendencji insuliny do tworzenia agregatów w tkance podskórnej i w ten sposób wpływało na tempo wchłaniania.
Ten ostatni proces ulepszania preparatów insuliny stał się możliwy dzięki biotechnologicznej metodyce tworzenia różnych modyfikacji naturalnej cząsteczki insuliny pozwalającej na uzyskiwanie jej analogów. Pod mianem analog insuliny należy rozumieć biotechnologicznie wyprodukowaną cząsteczkę wykazującą duże podobieństwo do naturalnej insuliny, a co za tym idzie - jej fizjologiczne działanie oraz jednocześnie różnicę w sekwencji aminokwasowej, umożliwiające uzyskiwanie innej aniżeli charakterystycznej dla insuliny farmakodynamiki preparatów.
I. Inną drogą ulepszania insulinoterapii jest wprowadzenie takiego sprzętu do wstrzykiwania insuliny, który umożliwia większe zbliżenie wytwarzanej sztucznie insulinemii do regulacji fizjologicznych.
Na osobną uwagę zasługuje wytworzenie analogów insuliny o korzystnie zmodyfikowanych właściwościach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych, zarówno szybko działających, jak i o przedłużonym działaniu. Nie wymagają one do zmian działania farmakodynamicznego tradycyjnych dodatków w postaci cynku lub protaminy. Takie analogi nie mogą być rozpoznawane przez układ immunologiczny jako białko obce, a także powinny cechować je nowe właściwości lecznicze, skuteczność terapeutyczna oraz bezpieczeństwo stosowania. Jak wiadomo, dążenie do skutecznej kontroli glikemii powinno jednocześnie obejmować uzyskiwanie "prawie normoglikemii", ograniczenie ryzyka hipoglikemii, hiperinsulinemii oraz przyrostu masy ciała (1). Wiele wytworzonych analogów insuliny zostało już wstępnie odrzuconych w rygorystycznym przesiewie, np. z powodu zbyt dużej aktywności mitotycznej (przykładem jest analog B10Asp), wynikającej z obecności sekwencji aminokwasów, jak w IGF-1, mogącej zwiększać ryzyko karcynogenezy (2). Pierwszy analog insuliny o wybitnej przydatności terapeutycznej powstał w roku 1996, tj. w 75 rocznicę odkrycia insuliny przez Bantinga, Besta i Macleoda (3). Był to analog LisPro wytworzony w laboratoriach Eli Lilly.
Insulina LisPro jest pierwszym zatwierdzonym przez FDA biosyntetycznym analogiem insuliny ludzkiej wytwarzanym metodą inżynierii genetycznej za pomocą specjalnie przygotowanego szczepu Escherichia coli. Analog ten ma zmodyfikowaną pierwszorzędową strukturę cząsteczkową łańcucha B w pozycji 28 i 29. Polega ona na zmianie lizyny z naturalnego miejsca B29 na miejsce B28 oraz naturalnego miejsca proliny z B28 na B29. Ta wymiana miejsc upodabnia cząsteczkę analogu do sekwencji aminokwasowych IGF-1. Nie zmienia to wzoru sumarycznego cząsteczki analogu w stosunku do naturalnej insuliny ludzkiej ani masy cząsteczkowej. Istotnie i to korzystnie, zmienia jednak niektóre właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne w stosunku do naturalnej insuliny. Mimo że pod względem sekwencji aminokwasów analog LisPro jest zbliżony do cząsteczki IGF-1, nie ma on niepożądanych cech aktywności o profilu działania IGF-1, w szczególności wykluczony jest wpływ promitotyczny.
Cząsteczki analogu LisPro dzięki zamianie aminokwasów wykazują tendencję do utrzymywania się w tkance podskórnej w formie monomerycznej (1). Praktycznie, zaraz po podskórnym wstrzyknięciu postać heksameryczna analogu LisPro szybko dysocjuje do postaci monomerycznej (3), stąd analog LisPro zwany jest często "insuliną monomeryczną", w odróżnieniu od insuliny naturalnej, wykazującej silną tendencję do łączenia się w tkance podskórnej w formę dimerów oraz heksamerów, co zwalnia wchłanianie insuliny do krwi. Pomimo zmian w budowie łańcucha B organizm ludzki traktuje analog LisPro jak własną insulinę. Struktura drugo- i trzeciorzędowa jego cząsteczki nie odbiega od budowy insuliny ludzkiej. Zmiana jest więc immunogennie nieistotna, jednak tak samo jak w przypadku insuliny krótko działającej, w czasie leczenia analogiem LisPro obserwuje się mało znaczące występowanie przeciwciał swoistych, jak i reagujących krzyżowo.
Inną grupą analogów insuliny mogą być cząsteczki odbiegające swoją budową od naturalnej insuliny, ale wykazujące właściwości mimetyczne na receptor insuliny. Próby w tym zakresie nie przekroczyły progu badań doświadczalnych.
Obecnie, w fazie badań na zwierzętach, testowany jest nowy lek o zakodowanej nazwie L-783,281. Jest to niepeptydowa molekuła, metabolit grzybów należących do rodzaju Ascomycota, o właściwościach mimetycznych w stosunku do receptora insulinowego. Aktywuje on kinazę tyrozonową tego receptora w sposób selektywny, w przeciwieństwie do receptora dla IGF-1 i innych receptorów kinaz tyrozynowych. Dotychczas testowano lek u myszy w warunkach podaży doustnej preparatu, uzyskując obniżenie stężenia glukozy we krwi. Dalsze badania nad tego typu molekułami niewątpliwie otworzą w przyszłości nowy rozdział w leczeniu cukrzycy i zapobieganiu insulinooporności (4), a także być może umożliwią leczenie cukrzycy typu 1 metodą doustną.
Farmakodynamika wchłaniania i działania analogu Lys(B28)Pro(B29)
Jak już wcześniej wspomniano, modyfikacja struktury łańcucha B insuliny, jak w analogu Lis(B28)Pro(B29), powoduje łatwiejszą dysocjację dimerów do monomerów, a przez to szybsze wchłanianie z tkanki podskórnej. Analog ten, dostępny jako preparat Humalog (Eli Lilly)*, po podaniu podskórnym utrzymuje się w jej obrębie w postaci monomerycznej, co pozwala na bardzo szybkie wchłonięcie i wytworzenie jego terapeutycznego stężenia we krwi, najczęściej w czasie 0-15 minut od momentu wstrzyknięcia. Pomiędzy 40 a 60 minutą osiąga on szczytowe działanie, a całkowity czas działania po podaniu podskórnym wynosi 3-4 godziny. Przy zastosowaniu Humalogu bezpośrednio przed posiłkiem, szczyt aktywności preparatu pokrywa się więc ze szczytem narastania glikemii poposiłkowej. Eliminuje to dotychczasową potrzebę podawania insuliny 30 minut przed posiłkiem i poprawia komfort leczenia. Zmniejsza się też ryzyko późnej hipoglikemii w razie np. spożycia niewystarczającego posiłku o określonej porze. Umożliwia także w razie potrzeby pominięcie posiłku wraz z decyzją niewstrzykiwania Humalogu. Analog Lys(B28)Pro(B29) skuteczniej także obniża prandialne zwyżki glikemii, aniżeli klasyczna insulina. Pozwala to także na ewentualne dostrzyknięcie Humalogu w razie przyjęcia dodatkowych posiłków.
Biodostępność preparatu jest zbliżona do charakterystyki insuliny krótko działającej i wynosi od 55 do 77%. Zaleca się podawanie Humalogu w powłoki brzucha, okolicę uda lub mięśnia naramiennego.
Ze względu na szybkie działanie po podaniu podskórnym wstrzyknięcia te wykonuje się zazwyczaj 0-15 minut przed posiłkiem, a w wypadku niskiej glikemii przedposiłkowej nawet w czasie posiłku.
Po podaniu dożylnym okres półtrwania Humalogu jest taki sam jak okres półtrwania insuliny krótko działającej (5-6 min).
Postulat "normoglikemii" i jego osiągnięcia w praktyce leczenia Humalogiem
Jak wiadomo, uzyskanie "prawie normoglikemii" jest działaniem istotnie zmniejszającym ryzyko powstawania powikłań cukrzycy. Jest to postulat, który musi być spełniony. Jego praktyczna realizacja zależy od stosowania takich preparatów insuliny lub analogów, które najlepiej umożliwią naśladowanie podstawowej i stymulowanej przez posiłek czynności komórek B wysp trzustki. Charakteryzuje się ona prawie jednoczesną z przyjęciem posiłku zwyżką insulinemii, która osiąga swój szczyt po upływie 20-30 minut, a następnie powraca do wartości wyjściowych po upływie 2-3 godzin. Zwyżka ta z reguły polega na szybkim, przejściowym zwiększeniu stężenia insuliny do 200-300% wartości wyjściowej. W okresach międzyposiłkowych i w nocy wartości insulinemii są niskie, zapewniając utrzymanie glikemii w tym okresie w granicach 60-100 mg/dl.
Analog insuliny LisPro czyli Humalog - ze względu na opisane powyżej właściwości farmakodynamiczne - jako jedyny jak dotąd preparat insulinowy umożliwia bardzo znaczne zbliżenie się do fizjologicznych cech komórek B wysp trzustki. Stwierdzenie to potwierdzają liczne badania kliniczne. Krótki okres działania Humalogu w dużym stopniu chroni przed hipoglikemią międzyposiłkową w czasie wysiłku fizycznego i w nocy (5). Przy stosowaniu Humalogu należy przestrzegać wszystkich zasad wymaganych przy podawaniu insuliny. W razie przedawkowania lub nie przyjęcia posiłku ryzyko hipoglikemii jest takie samo jak przy stosowaniu zwykłej insuliny, jednak zagrożenie to trwa dużo krócej. Przy zastosowaniu tej samej dawki Humalogu i insuliny w roztworze (np. Humulin R) oznacza to jednak w praktyce stosunkowo silniejsze działanie początkowe Humalogu oraz słabsze w 3-4 godziny po jego podaniu (6). Dla przypomnienia - preparaty insuliny krótko działającej utrzymują swoją aktywność do 6-7 godzin od podania podskórnego.
W badaniach intensywnej insulinoterapii prowadzonej insuliną krótko działającą lub Humalogiem nie zauważono istotnej różnicy we wskaźnikach zbliżenia do normoglikemii, np. HbA1c, jednak w grupie leczonej insuliną Lys(B28)Pro(B29) występowało znacznie mniej objawowych i bezobjawowych epizodów hipoglikemii (6, 7).
Dylematem każdej insulinoterapii stosującej klasyczne preparaty insuliny w podskórnych wstrzyknięciach jest zbyt późne i zbyt małe zwiększenie stężenia insuliny w okresach jej posiłkowych zwyżek oraz zbyt wysokie i zbyt długo utrzymujące się podwyżki stężenia insuliny w surowicy w okresie między posiłkami i w nocy. W praktyce dylemat ten oznacza niedostateczną kontrolę hiperglikemii posiłkowej oraz skłonność do hipoglikemii między posiłkami. Jak to opisano wyżej, tempo wchłaniania Humalogu z tkanki podskórnej, a także jego cechy farmakodynamiczne eliminują w dużej mierze te wady klasycznej insulinoterapii pod warunkiem tak częstego wstrzykiwania Humalogu aby utrzymać działanie insulinowe prandialne i podstawowe w ciągu całej doby. Szczególnie dotyczy to możliwości zbyt niskiego poziomu Humalogu we krwi po upływie mniej niż 5 godzin od jego podania, tj. praktycznie w okresie przedposiłkowym. Z tego względu korzystnie jest łączyć prandialne wstrzyknięcia Humalogu z porannym oraz wieczornym wstrzyknięciem Humulin N. Potrzebę taką wyeliminują oczekiwane niedługo mieszanki Humalogu z izofanową insuliną zawierającą w mieszankach obok siebie roztwór Humalogu i kryształy Humalogu z protaminą (insulina NPL).
Podsumowując można stwierdzić, że zastosowanie wielokrotnych wstrzyknięć Humalogu, zwłaszcza w połączeniu z dodatkowym podaniem insuliny izofanowej protaminowej (np. Humulin N), jest bardzo ważną metodą osiągania postulatu "prawie normoglikemii" z możliwie najmniejszym ryzykiem hipoglikemii, a co za tym idzie - niepotrzebnego przyrostu masy ciała. Szczegółowe wskazania do zastosowania Humalogu są więc szerokie. Ich analizę przedstawiono dalej.
Kategorie hiperglikemii będące przedmiotem leczenia oraz wskazania do szczególnego stosowania analogu LisPro
Koniecznym i zasadniczym przejawem cukrzycy jest hiperglikemia. Wywiera ona wiele toksycznych efektów na tkanki i narządy, zależność ta ma charakter liniowy. Ograniczenie lub usunięcie hiperglikemii, jak to obiektywnie udowodniono w wielu długotrwałych badaniach klinicznych (Diabetes Control and Complication Trial - USA, Reinchard - Stockholm Study, Okhubo - Kumamoto Study, United Kingdom Prospective Diabetes Study), w sposób pierwotny lub wtórny ogranicza powikłania cukrzycy. Dążąc do "prawie normoglikemii" pomocne jest podzielenie stałej hiperglikemii na fenotypy.
Pod względem fenotypowym stałą hiperglikemię można podzielić na:
1) upośledzenie glikemii na czczo (hiperglikemia na czczo > 110 mg/dl i < 126 mg/dl),
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Galloway J.A., Chance R.E.: Approaches to insulin analogues. The Diabetes Annual/8, S.M. Marshall and P.D. Home, Elsevier Science B.V. 1994. 2. Heinemann L. et al.: Action Profile of the Rapid Acting Insulin Analogue: Human Insulin B28Asp. Diabetic Medicine 1993, 10:535-9. 3. Chance R.E. et al.: Discovery and Development of Insulin LisPro. Drugs of Today 1998, 34 (Suppl. C):1-9. 4. Zhang B. et al.: Discovery of a Small Molecule Insulin Mimetic with Antidiabetic Activity in Mice. Science 1999, May 7, 284 (5416):974-7. 5. Szelachowska M. i wsp.: Ocena jakości życia chorych na cukrzycę typu I i II w czasie leczenia Humalogiem. Diabetologia Polska 1997, vol. 4, supl. 2. 6. Lalli C. et al.: Long-Term Intensive Treatment of Type 1 Diabetes With the Short-Acting Insulin Analog LisPro in Variable Combination With NPH Insulin at Mealtime. Diabetes Care 1999, 22:468-77. 7. Sieradzki J., Trznadel-Morawska I., Bień A.I. oraz zespół badający z 14 ośrodków: Ocena skuteczności Humalogu u pacjentów z cukrzycą. Analiza wyników leczenia w 14 internistycznych ośrodkach diabetologicznych w Polsce. Diabetologia Polska 1997, vol. 4, supl. 2. 8. Garg S.K. et al. Long-term efficacy of humalog in subjects with Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 1999 May, 16 (5):384-7. 9. Jovanovic L. et al.: Metabolic and Immunologic Effects of Insulin LisPro in Gestational Diabetes. Diabetes Care 1999, 22:1422-27. 10. Vignati L. et al.: Efficacy of Insulin LisPro in Combination with NPH Human Insulin Twice per Day in Patients with Insulin-Dependent or Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Clinical Therapeutics 1997, vol. 19, no. 6, 1408-21. 11. Heise T. et al.: Time-Action Profiles of Novel Premixed Preparations of Insulin LisPro and NPL Insulin. Diabetes Care 1998 Mary, vol. 21 (no. 5):800-3. 12. Roach P. et al.: Improved Postprandial Blood Glucose Control and Reduced Nocturnal Hypoglycemia During Treatment with Two Novel Insulin LisPro-Protamine Formulations, Insulin LisPro Mix25 and Insulin LisPro Mix50. Clinical Therapeutics, 1999, vol. 21, no. 3. 13. Joseph S.E. et al.: The Action Profile of LisPro Is Not Blunted by Mixing in the Syringe With NPH Insulin. Diabetes Care 1998, vol. 21, no. 12:2098-102. 14. Clore J. et al.: Mixing Insulin LisPro (LP) with Ultralente (U) Insulin Does Not Result In Decreased or Delayed LP Absorption. Diabetes 1997, 46, suppl. 1. 15. Reviriego J., Bolanos E.: Comparison of Insulin LisPro Mixed with NPH or Ultralente Insulin Twice Daily in Type 1 Patients. Diabetes 1998, 47, suppl. 1. 16. Roach P. et al.: Improved Postprandial Glycemic Control During Treatment With Humalog Mix25, a Novel Protamine-Based Insulin LisPro Formulation. Diabetes Care 1999, 22:1258-61. 17. Malone J.K. et al.: Improved postprandial glycemic control with Humalog mix75/25 after a standard test meal in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2000 Feb, 22 (2):222-30. 18. Koivisto V.A. et al.: LisPro Mix25 Insulin As Premeal Therapy in Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 1999, March, vol. 22, no. 3, 459-62.
