Wraz z wprowadzeniem nowych metod inaktywacji czynników krzepnięcia pochodzących z osocza ludzkiego i wprowadzeniem do praktyki klinicznej rekombinowanych czynników krzepnięcia udało się wyeliminować podstawowy mankament leczenia hemofilii: groźbę transmisji czynników zakaźnych na dużą populację pacjentów. W chwili obecnej najbardziej dotkliwym działaniem niepożądanym leczenia hemofilii jest wystąpienie alloprzeciwciał skierowanych przeciwko czynnikowi VIII lub IX (1). Powikłanie to dotyczy zwłaszcza pacjentów rozpoczynających terapię hemofilii, a więc na ogół dzieci poniżej 3. roku życia. Częstość występowania inhibitora FVIII w populacji chorych na ciężką hemofilię A szacuje się na około 30% (2-4). Głównym celem w leczeniu chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem jest jego eliminacja za pomocą tzw. indukcji tolerancji immunologicznej (ang. immune tolerance induction – ITI). Jest to szczególnie traumatyczne wydarzenie dla rodziców, jak również trudny czas dla lekarzy prowadzących terapię. Eradykacja inhibitora w hemofilii A wiąże się bowiem najczęściej z wielomiesięcznym codziennym lub nawet dwa razy dziennie podawaniem wysokich dawek czynnika VIII (100-200 IU na kg m.c.). Dodatkowo niezbędne jest równoczesne podawanie leków omijających inhibitor (rVIIa lub aPCC) w celu hamowania krwawień. Mimo tak intensywnego leczenia sukces w eradykacji inhibitora obserwuje się u 75-94% pacjentów poddawanych pierwszy raz tej terapii (5-7). Po niepowodzeniu ITI najczęściej powtarza się tę terapię z wykorzystaniem innego czynnika krzepnięcia (np. zawierającego czynnik von Willebranda), często z dodatkiem immunosupresji przy pomocy rituximabu. W tej grupie chorych skuteczność terapii wynosi 44-73% (5-7). Jeśli podczas stosowania ITI występują krwawienia, pacjent otrzymuje leki omijające inhibitor, a następnie równocześnie jest prowadzona profilaktyka z zastosowaniem koncentratu aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC). Niestety leczenie takie jest niezwykle kosztowne. Nie usuwa ono pierwotnego problemu, czyli inhibitora.

Nową opcją terapeutyczną dla pacjentów z inhibitorem w hemofilii A może być zastosowanie rekombinowanego czynnika krzepnięcia o przedłużonym okresie półtrwania – Elocta (rFVIIIFc), uzyskiwanego z komórek ludzkich. Unikatową cechą tego czynnika jest kowalencyjne wiązanie z frakcją Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 (IgG1). Fuzja domeny Fc IgG z rekombinowanym czynnikiem VIII przedłuża jego okres półtrwania poprzez wiązanie z noworodkowym receptorem Fc (FcRn), który ulega stałej ekspresji w ciągu ludzkiego życia w komórkach nabłonka wyściełających jelita, płuca i nerki (8-10). FcRn ulega również ekspresji w komórkach śródbłonka wyściełających naczynia krwionośne, gdzie najczęściej możemy obserwować ochronne działanie IgG (11). Wiązanie domeny Fc do receptora noworodkowego zapobiega lizosomalnemu rozkładowi związanego z nim kowalencyjnie czynnika VIII i faworyzuje jego ponowne uwolnienie do krwiobiegu (12, 13). Należy zaznaczyć że fragment Fc immunoglobuliny ulega rozkładowi i nie kumuluje się w organizmie (14).

Domena Fc immunoglobulin wiąże się głównie do receptorów Fcγ (FcγRs), co umożliwia białkom fuzyjnym, takim jak rFVIIIFc, oddziaływanie poprzez szlaki metaboliczne FcγRs, które występują w większości komórek układu immunologicznego (15). Rodzina receptorów FcγRs jest bardzo liczna. Ze względu na hamowanie odpowiedzi immunologicznej istotną rolę pełni receptor FcγRIIB. Przyłączenie do niego domeny Fc może prowadzić do obniżenia dojrzałości komórek dendrytycznych i makrofagów (16). Utrzymuje on również własną tolerancję poprzez regulację odpowiedzi immunologicznej na bazie przeciwciał (15). Wiązanie FcγRIIB przez monomeryczną formę IgG w komórkach dendrytycznych indukuje większą ekspresję tego hamującego receptora (15, 16). Długotrwałe leczenie monomerycznymi lekami fuzyjnymi Fc (np. rFVIIIFc) może mieć podobny efekt i tym samym modulować immunogenność (17). Dodatkowo w domenach Fc i Fab IgG występują epitopy komórek T regulatorowych, zwane tregitopami, które są polipeptydami. Zidentyfikowano je w wielu białkach ludzkich i zwierzęcych. Tregitopy stanowią ważny element regulacyjny układu immunologicznego, indukując proliferację komórek T regulatorowych (Treg). Tregitopy mogą tłumić niechciane reakcje odpornościowe i przyczyniać się do tolerancji immunologicznej (19).

Ze względy na działanie przeciwzapalne istotną rolę pełni receptor DC-SIGN. Jest on aktywowany przez frakcję Fc IgG, dzięki czemu dochodzi do odpowiedzi przeciwzapalnej. Jest to ważne dla chorych na hemofilię, gdyż do stanów zapalnych w hemofilii dochodzi na skutek krwawień spontanicznych, podczas procesu gojenia ran oraz w stawach docelowych (15-18).

Powyższe mechanizmy zostały potwierdzone w pracy na modelu zwierzęcym (20). Porównano odpowiedź immunologiczną na czynnik rVIIIFc, rekombinowany czynnik VIII pozbawiony domeny B (BDD-rFVIII) oraz rekombinowany czynnik VIII pełnej długości (FL-rFVIII) u myszy z ciężką postacią hemofilii A.

Wielokrotne iniekcje terapeutycznych dawek rFVIIIFc spowodowały u nich znacznie mniejszą produkcję przeciwciał skierowanych do tego czynnika krzepnięcia w porównaniu do BDD-rFVIII i FL-rFVIII. Podobny efekt przyniosło stymulowanie układu odpornościowego poprzez podanie wysokich dawek rFVIIIFc, co przejawiało się sukcesywnym zmniejszaniem się miana przeciwciał po kolejnych podaniach. Badacze zaobserwowali wyższy odsetek regulatorowych komórek T, niższy procent prozapalnych śledzionowych limfocytów T i podwyższone miano tolerogennych cytokin i markerów (20).

W chwili obecnej aktualny status rejestracyjny nie obejmuje wskazania do zastosowania rFVIIIFc (Elocta ) w terapii ITI u chorych na hemofilię A w żadnym z krajów na świecie. Istotne więc są wyniki badań klinicznych, w których jak dotąd wzięło udział 233 pacjentów w wieku powyżej 6. roku życia (21). Nie zaobserwowano ani jednego przypadku wystąpienia inhibitora.

W piśmiennictwie obecnych jest kilka opisów pojedynczych przypadków obrazujących skuteczność ITI z zastosowaniem czynnika o przedłużonym okresie półtrwania z frakcją Fc, także u młodszych dzieci (21).