Niedobór XIII czynnika krzepnięcia jest bardzo rzadką osoczową skazą krwotoczną występującą z częstotliwością jeden na kilka milionów osób (1). Wykrycie niedoboru wymaga wykonania specjalistycznych testów, ponieważ standardowo przeprowadzane w diagnostyce zaburzeń krzepnięcia badania nie wykazują odchyleń od normy. Pierwsze wzmianki w piśmiennictwie dotyczące czynnika XIII pochodzą z połowy XX wieku (1). W 1944 roku Robbins opisał związek między konwersją fibrynogenu do fibryny a obecnością nieznanego osoczowego czynnika (1).

W 1948 roku węgierscy biochemicy Laki i Lorand potwierdzili zależność opisaną przez Robbinsa, a nieznane osoczowe białko zyskało nazwę czynnika stabilizującego fibrynę (FSF). Od nazwisk swoich odkrywców białko nazywane jest także czynnikiem Laki-Loranda (2). Pierwszy przypadek chłopca z krwawieniem spowodowanym niedoborem XIII czynnika krzepnięcia został opisany w międzynarodowym piśmiennictwie przez Duckerta i wsp. w 1960 roku (3). W 1963 roku Międzynarodowy Komitet Mianownictwa Czynników Krzepnięcia Krwi nadał mu nazwę XIII czynnika krzepnięcia.

XIII czynnik krzepnięcia występuje w ustroju jako białko osocza oraz jako postać wewnątrzkomórkowa. Osoczowy czynnik XIII jest protransglutaminazą złożoną z dwóch katalitycznych podjednostek A oraz dwóch regulatorowych podjednostek B połączonych przez wiązania niekowalencyjne (4). Gen kodujący podjednostkę A (F13A1) znajduje się na chromosomie 6 (5). Podjednostkę A wytwarzają głównie komórki szpiku kostnego, monocyty, makrofagi, megakariocyty. Jest ona zbudowana z pięciu części: N-końcowego peptydu aktywacyjnego, domeny rdzeniowej, beta-kanapki, beta-beczułki 1 i beta-beczułki 2. Kluczową częścią podjednostki A jest domena rdzeniowa, w której obrębie znajduje się centrum katalityczne złożone z trzech reszt aminokwasowych – cysteiny 314, histydyny 373, asparaginianu 396. Zlokalizowane jest tu również miejsce wiązania jonów wapnia oraz reszta tryptofanowa odpowiedzialna za stabilizowanie produktu pośredniego. Centrum katalityczne chronione jest przed reagentami przez peptyd aktywacyjny i część beta-beczułki 1 (4, 6-13). Podjednostka B kodowana jest przez gen F13B znajdujący się na chromosomie 1 (14). Ta glikoproteina produkowana jest przez hepatocyty i wydzielana jest przez wątrobę do osocza. Składa się ona z 10 tzw. domen sushi. Podjednostka ta odgrywa kluczową rolę w stabilizowaniu struktury i w transporcie podjednostki A, regulacji aktywności czynnika XIII, polimeryzacji fibrynogenu i tworzeniu wiązań krzyżowych (4, 6-13). W trakcie końcowego etapu procesu krzepnięcia krwi czynnik XIII ulega aktywacji (4, 6-13).

Do zapoczątkowania procesu aktywacji konieczna jest obecność trombiny oraz jonów wapnia. Trombina hydrolizuje wiązanie peptydowe, odszczepiając N-końcowy peptyd aktywacyjny, co osłabia wiązanie pomiędzy podjednostkami A i B. W obecności jonów wapnia i fibryny podjednostki B w postaci dimeru B2 oddysocjowują od podjednostek A. Przemieszczeniu ulega domena beta-beczułki 1, odsłonięte zostaje centrum katalityczne dimeru A2. W ten sposób powstaje zaktywowana forma czynnika XIII będąca transglutaminazą (4, 6-13). Enzym ten katalizuje reakcję, w wyniku której dochodzi do utworzenia wiązania izopeptydowego typu g-glutamylo-ε-lizynowego. Powoduje to sieciowanie łańcuchów α i b fibryny, co w znacznym stopniu wzmacnia właściwości mechaniczne skrzepu (10-13).

Wewnątrzkomórkowa postać XIII czynnika krzepnięcia występuje jako dimer złożony z dwóch podjednostek A. W płytkach wiązanymi substratami są m.in.: miosyna, aktyna, winkulina i filamina biorące udział w procesach adhezji i agregacji płytek (15). W monocytach i makrofagach czynnik XIII pośredniczy w fagocytozie poprzez ułatwianie wiązania receptorów Fcg i receptorów dla składowych układu dopełniacza (16). W eksperymentach przeprowadzonych na modelach mysich wykazano udział dimeru A2 obecnego w leukocytach w gojeniu tkanek (17). W licznych badaniach wykazano również ważną rolę wewnątrzkomórkowej postaci czynnika XIII w warstwie labiryntowej łożyska, gdzie współuczestniczy w wytwarzaniu ścisłych połączeń między macicą i łożyskiem (18, 19).

Miejsce działania XIII czynnika w kaskadzie układu krzepnięcia przedstawiono na rycinie 1.

Należy podkreślić, że w przypadku niedoboru czynnika XIII wyniki standardowych testów laboratoryjnych, służących do oceny zaburzeń w układzie krzepnięcia (w tym: INR, PT, APTT, fibrynogen, czas krwawienia), nie odbiegają od normy (21). Pierwszy przypadek tej rzadkiej skazy krwotocznej, opisany przez Duckerta i wsp. w 1960 roku, został wykryty przy pomocy tromboelastografii (3). Tromboelastografia (TEG) pozwalająca na ocenę in vitro dynamiki i jakości procesu tworzenia skrzepu oraz fibrynolizy opracowana została w 1948 roku przez Profesora Helmuta Harterta (22). Wraz z rozwojem techniki powstała jej udoskonalona forma – tromboelastometria (ROTEM) (23). W obu metodach mierzy się zmiany oporów stawianych zanurzonemu we krwi i wykonującemu ruchy rotacyjne trzpieniowi, przez tworzący się lub ulegający lizie skrzep. Wynik przedstawiony jest w formie graficznej tzw. temogramu (23). W przypadku niedoboru czynnika XIII występuje znaczne zmniejszenie maksymalnej amplitudy skrzepu (3).

Historyczną metodą w screeningu niedoboru czynnika XIII jest test zwiększonej rozpuszczalności skrzepu w obecności 5-molowego mocznika lub 2% kwasu chlorooctowego. W warunkach prawidłowych skrzep w roztworze mocznika lub kwasu chlorooctowego powinien pozostać nierozpuszczony przez ponad 24 h, a w przypadku niedoboru czynnika XIII ulega on rozpuszczeniu nawet w ciągu kilku minut (15, 21, 24).

W praktyce w pierwszej kolejności wykorzystuje się dwa testy: test opierający się na pomiarze spektrofotometrycznym ilości uwalnianego amoniaku w czasie aktywacji czynnika XIII lub test inkorporacji znakowanych fluorescencyjnie amin (21, 25, 26).