*Marek W. Karwacki1, 2, Michał Matysiak1
Kiedy dziecko z plamami „kawy z mlekiem” kierować bezpośrednio do hematologa dziecięcego, a nie do specjalisty neurofibromatoz?
When a child with cafè-au-lait spots should be referred to pediatric hematologists instead of the neurofibromatoses specialist?
1Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Michał Matysiak
2Koordynator Kliniczny, Centrum Koordynowanej Opieki Medycznej nad Pacjentami z Neurofibromatozami i pochodnymi im RASopatiami, Samodzielny Publiczny Dziecięcy Szpital Kliniczny im. Józefa Polikarpa Brudzińskiego w Warszawie
Summary
In a medical society awareness dermal cafè-au-lait spots (CALs) are commonly bound to neurofibromatoses (NF). Besides the prevalence of NF-1, reaching 1:2.5-3 thousands live births which placed the disease in a group of the most frequent monogenic traits of mankind, it is still only one among more than 80 clinical entities, where CALs are fundamental and diagnostic or insignificant and associated only symptom of the diseases. The aim of the article is to discuss the warning symptoms or disease conditions when urgent hematological consultation is warranted in a child with multiple CALs. Primary care specialists or pediatricians should than remember, that besides the possibility of consultation in centers providing differential diagnosis for children with multiple CALs and medical coordinated care centers for neurofibromatoses and related RASopathies, CALs are not only a stigma of neurofibromatoses and other RAS-opathies or phacomatoses, but a warning sign of other disorders warranted urgent or routine hematological consultation.
Wprowadzenie
W powszechnej świadomości lekarzy pediatrów skórne plamy typu „kawa z mlekiem” (ang. cafè-au-lait (spots) – CAL(s)) jednoznacznie kojarzą się z fakomatozami, a szczególnie z nerwiakowłókniakowatością typu 1 (choroba von Recklinghausena, ang. neurofibromatosis type – NF-1). NF-1 jest rzeczywiście najczęstszą z chorób, w których CALs stanowią podstawowy objaw rozpoznawczy (tab. 1 i 2), jednakże diagnostyka różnicowa NF-1 obejmuje ponad 80 jednostek nozologicznych (tab. 3) (1-3).
Tab. 1. Kliniczne kryteria rozpoznawcze nerwiakowłókniakowatości typu 1 (wg NIH-CC-86 z późniejszymi modyfikacjami) (10)
Co najmniej:
– 5 plam kawy z mlekiem o średnicy > 5 mm przed okresem dojrzewania lub
– 6 plam o średnicy > 15 mm w późniejszym okresie |
| Dwa lub więcej nerwiakowłókniaków skórnych lub jeden nerwiakowłókniak splotowaty |
Piegowate nakrapianie i/lub przebarwienia w nieodsłoniętych okolicach ciała:
– okolice pach i pachwin, podbrzusze, okolice pod piersiami kobiet i inne |
| Glejak nerwu wzrokowego |
| Dwa lub więcej guzków Lischa w tęczówce gałek ocznych |
Objawy dysplazji kostnej w okresie noworodkowo-niemowlęcym:
– dysplazja skrzydeł większych kości klinowej
– wrodzona dysplazja kości piszczelowej, często powikłana niegojącymi się złamaniami z tworzeniem stawów rzekomych |
| Krewny I° spełniający powyższe kryteria |
Warunkiem rozpoznania NF-1 jest spełnienie przynajmniej dwóch z powyższych 7 kryteriów. Do rozpoznania NF-1 nie jest konieczne przeprowadzenie badań molekularnych
Tab. 2. Objawy kliniczne charakterystyczne dla nerwiakowłókniakowatości typu 1
| Objawy diagnostyczne występujące niemal u wszystkich chorych: |
plamy kawy z mlekiem (CALs)
– obserwowane u > 99% pacjentów
– liczne, rozmieszczone na całym ciele, o dość regularnych granicach i zmiennej liczbie (znaczne różnice osobnicze)
– niekiedy obecne już od urodzenia, ale znamiennie pojawiające się w rosnącej liczbie regularnie lub okresowo w okresie niemowlęcym i później do dorosłości
– u dorosłych mogą charakteryzować się jaśniejszą barwą (obserwacja w lampie Wooda) |
nerwiakowłókniaki (NFM)
– charakterystyczne guzki skórne i podskórne obserwowane u ponad > 98% chorych |
guzki Lischa
– obecne u 90-95% osób chorych
– ciemnożółte lub brązowawe hamartomatyczne guzki tęczówki, widoczne w lampie szczelinowej podczas badania przedniego odcinka oka
– czasami widoczne gołym okiem badającego |
piegowate nakrapianie okolic pach i pachwin (objaw Crowe’a)
– obserwowane u ok. 70% pacjentów
– pojawiają się najczęściej w okresie dojrzewania
– drobne plamki CAL o średnicy 2-3 mm z towarzyszącymi przebarwieniami skórnymi |
| Charakterystyczne objawy NF-1 obserwowane często: |
nerwiakowłókniaki splotowate (PNF)
– objawowe u ok. 35% chorych, niejawne u ok. 50%
– o różnych lokalizacjach (tkanka podskórna, przestrzenie i narządy wewnętrzne)
– podskórne powodują objawy neuropatyczne, a także powstawanie „polipowatych”, zwisających guzów zewnętrznych typu „kropli wody”
– głębokie mogą powodować dysfigurację ciała, zaburzenia narządowe lub układowe (ucisk), są trudne w leczeniu (wznowy, uszkodzenie pni nerwowych) i mogą transformować do guzów złośliwych (MPNST – poniżej) |
glejaki drogi wzrokowej
– obserwowane u 15-20% dzieci do 7. r.ż.
– de novo nie pojawiają się u dorosłych, a kazuistycznie – powyżej 10. r.ż.
– najczęściej wieloogniskowe, o bardzo powolnym wzroście
– przebieg ok. 5% z nich jest powikłany i wymaga leczenia (obecnie chemioterapia)
– przeciwwskazane zabiegi neurochirurgiczne |
| przykręgosłupowe nerwiakowłókniaki korzeni rdzeniowych (objaw choinki bożonarodzeniowej) |
powikłania ortopedyczne
– zaburzenia aparatu więzadłowego (przeprosty w stawach)
– niestabilność postawy pomimo prawidłowego napięcia mięśniowego
– wymaga odrębnego podejścia i planowania rehabilitacji
– zaburzenia kostne
– okresu niemowlęcego
– dysplazja skrzydeł większych kości klinowej
– dysplazja kości piszczelowej powikłana złamaniami patologicznymi z tworzeniem stawów rzekomych
– okresu szkolnego i dojrzewania
– dysplazje i deformacje kostne ujawniające się później
– zaburzenia budowy klatki piersiowej i żeber
– zaburzenia wzrastania kości długich zależne od ucisku guzów obwodowych
– powikłania osteopenii (i rzadko osteoporozy)
– kifoskolioza kręgosłupa, zwłaszcza odcinka piersiowego
– postaci niedystroficzne, przypominające w przebiegu idiopatyczną skoliozę dorosłych
– postaci dystroficzne wynikające z niszczenia kręgów przez ucisk guzów korzeniowych rozwijających się przykręgosłupowo i/lub wnikających w przestrzenie międzykręgowe („załamanie” osi kręgosłupa na guzie) |
| Niecharakterystyczne objawy NF-1 obserwowane często: |
makrocefalia (40-50% chorych)
– w 1,5% przypadków spowodowana zwężeniem wodociągu powikłanym wodogłowiem |
| niedobór wzrostu (30% chorych) najczęściej związany z powikłanym glejakiem skrzyżowania nerwu wzrokowego lub zmian (guzów) o lokalizacji podwzgórzowej |
nadpobudliwość psychoruchowa, opóźnienie i zaburzenia rozwoju mowy, zaburzenia skupienia uwagi, zaburzenia orientacji wzrokowo-przestrzennej i pamięci, zwłaszcza krótkoterminowe
– trudności szkolne (80% chorych)
– niepełnosprawność intelektualna stopnia lekkiego (30% pacjentów) |
| padaczka (5-8% chorych), zwykle pod postacią napadów częściowych złożonych lub uogólnionych napadów toniczno-klonicznych |
dysplazja włóknisto-mięśniowa naczyń krwionośnych
– najczęściej:
– zwężenie naczyń nerkowych (1,5%) z nerkopochodnym nadciśnieniem tętniczym
– rzadko:
– tętniaki dużych naczyń (zwłaszcza aorty)
– tętniaki naczyń mózgowych (bardzo rzadko wieńcowych)
– wady naczyniowe koła tętniczego mózgu (choroba moya-moya) |
guzy ośrodkowego układu nerwowego
– najczęściej astrocytoma (glioblastoma) stopnia złośliwości I/II WHO, występujące u 2-3% pacjentów podczas całego ich życia (7-krotnie większe ryzyko niż populacyjne)
– ryzyko występowania guzów rdzenia kręgowego jest niemal populacyjne |
nowotwory złośliwe
– złośliwe guzy otoczkowe nerwów obwodowych (MPNST)
– średnio występują u 1,5% populacji chorych
– ryzyko rozwoju podczas całego życia pacjenta wynosi 6-10%
– stanowią konsekwencję transformacji złośliwej PNF
– mięsaki tkanek miękkich, zwłaszcza mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (1,4-6% chorych; większe u młodszych pacjentów)
– białaczki, zwłaszcza wczesnodziecięca białaczka nielimfocytowa (< 1,0%; ryzyko powstania różnych białaczek przez całe życie chorego 7-krotnie przekracza ryzyko populacyjne)
– guzy osób dorosłych:
– GIST (4-25%)
– rakowiak dwunastnicy (1,5%)
– guz chromochłonny (0,1-5,7%)
– rak piersi u kobiet (5-krotnie większe ryzyko niż populacyjne) |
Tab. 3. Jednostki nozologiczne najczęściej różnicowane z nerwiakowłókniakowatością typu 1
| Plamy CAL są stałym objawem: |
– nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF-1)
– allelicznych postaci NF-1
– postaci mozaikowych NF-1
– zespołu Legius (NF-LS) | – zespołu rodzinnie występujących mnogich plam CAL
– zespołu McCune’a-Albrighta
– zespołu niedostatecznej naprawy błędnie sparowanych nukleotydów (CMMRD) |
| Często występują w zespołach: | Nierzadko spotyka się je także w zespołach: |
– nerwiakowłókniakowatości typu 2 (NF-2)
– Schwannomatozy (NF-3)
– stwardnienia guzowatego (TSC-1 i TSC-2)
– zespołu Noonan i pochodnych mu RASopatii (ponad 8 chorób)
– anemii aplastycznej Fanconiego
– ataksji-telangiektazji
– Blooma
– Maffucciego
– mnogich nerwiaków podśluzówkowych
– mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej t. 2 (MEN-2)
– Proteusza | – Marfana
– mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN-1)
– Peutz-Jeghersa
– Russella-Silvera
– Von Hippel-Lindaua
– nabłoniaków znamionowych
– Gauchera
– Chediaka-Higashiego
– Hunter
– Klippla i Trènaunaya
– Bannayana, Rileya i Ruvalcaby
– Muira-Torre’a
– Turcota |
Plamy CAL stanowią u ludzi jedno z najczęstszych zaburzeń barwnikowych skóry. Wśród osób zdrowych CALs występują najrzadziej w populacji kaukaskiej (1-2 plamy u 40-60% osób zdrowych), a najczęściej w populacji negroidalnej (nawet do 5-6 CALs w podobnej proporcji populacji zdrowej); populacja mongoidalna plasuje się w tym względzie pomiędzy nimi (4).
Obecność CALs na skórze ma istotne znaczenie kliniczne i społeczne dla dziecka. Odkrycie: 1) wielu plam nawet u wydawałoby się zdrowego niemowlęcia lub 2) stałego pojawiania się ich z wiekiem dziecka albo też 3) obecność pojedynczych CALs u dziecka z zaburzeniami rozwoju psychoruchowego, fizycznego lub dodatkowymi wadami w budowie ciała albo zaburzeniami narządowymi powinny zawsze skłaniać do poszukiwania choroby podstawowej. Przeciwnie: występowanie 1-2 CALs (lub do 5 w przypadku osób negroidalnych) przy braku jakichkolwiek zaburzeń ustrojowych nie wymaga innego działania poza wnikliwą prospektywną obserwacją dziecka obejmującą zarówno ocenę rozwoju fizycznego, jak i psychoruchowego oraz mowy.
Należy także pamiętać, że rodzice poinformowani o obecności pojedynczych CALs rzadko kiedy poprzestają na przyjęciu do wiadomości opinii lekarza i zaczynają poszukiwać w internecie informacji o konsekwencjach występowania plam, najczęściej o ograniczonej wiarygodności, uzyskiwanych z nieautoryzowanych portali. Wobec dezinformacji przerażeni rodzice rozpoczynają niepotrzebną i często niepełną diagnostykę na własną rękę (tzw. odyseja diagnostyczna). Zjawisko to jest powszechne w obszarze wielu chorób rzadkich (5).
Nierzadko z informacji z internetu w zakresie chorób rzadkich korzystają także lekarze, bowiem wiedza o taksonomii i symptomatologii takich schorzeń jest bardzo ograniczona. Dlatego najlepszym rozwiązaniem w tym zakresie jest tworzenie eksperckich centrów referencyjnych.
Obecnie w Polsce istnieje pięć ośrodków działających przy klinikach onkologii dziecięcej w Bydgoszczy, Warszawie (3) i Gdańsku, zajmujących się diagnostyką chorych z NF-1 i pacjentów z plamami CAL, z czego jedynie dwa świadczą pełną diagnostykę i koordynowaną opiekę medyczną, nakierowaną na potrzeby chorego oraz zapewniającą mu stały dostęp do konsultacji lekarza koordynatora. To warta podkreślenia zmiana w zakresie opieki nad tymi pacjentami.
Historyczne kwalifikowanie neurofibromatoz do grupy fakomatoz powodowało odsyłanie dzieci nawet z pojedynczymi CALs do neurologów. O ile w większości fakomatoz dominującymi objawami są zaburzenia neurologiczne, to jednak w przypadku NF-1, jej postaci allelicznych i pochodnych im RASopatii oraz pozostałych neurofibromatoz (NF-2 i Schwannomatoza, określana często akronimem NF-3), szeroka gama objawów i powikłań choroby w ogromnej większości nie dotyczy układu nerwowego. To właśnie powoduje konieczność zapewnienia pacjentom opieki wielospecjalistycznej, koordynowanej przez tzw. specjalistę w dziedzinie neurofibromatoz (3, 6-8).
Wobec istnienia opieki nakierowanej na potrzeby pacjenta z neurofibromatozami pediatrów nurtują często dwa kluczowe pytania:
– Czy wszystkie dzieci z CALs zawsze powinny być kierowane do centrów koordynowanej opieki medycznej dla NF/RAS?
– Czy w najlepiej pojętym interesie dziecka (i kiedy) powinno się skierować je do innej poradni niż centrum NF/RAS, aby skrócić cykl diagnostyki lub nawet zapobiec powikłaniom innych chorób niż NF?
Wśród chorób rozpatrywanych w ramach diagnostyki różnicowej plam CAL kilka wymaga opieki hematologa (tab. 4). Czasami podejrzenie jednej z chorób hematologicznych z plamami CAL może wymuszać natychmiastowe wykonanie badań dodatkowych i skierowanie do poradni lub kliniki hematologii dziecięcej w trybie pilnym. Rutyna w tym przypadku i kierowanie dziecka do innych specjalistów, nawet do centrów NF, może narażać chorego na znaczący uszczerbek na zdrowiu i pogorszenie rokowania wskutek niepotrzebnego wydłużania czasu do rozpoznania. Jakie zatem objawy u dziecka z CAL powinny nasuwać podejrzenie choroby hematologicznej, a nie np. neurofibromatozy?
Tab. 4. Najczęstsze choroby, w których występują plamy CAL lub zbliżone zaburzenia barwnikowe, wymuszające pilne kierowanie dziecka do hematologa ze względu na ryzyko występowania białaczek i/lub poważnych zaburzeń hematopoezy
| Niedokrwistość aplastyczna Fanconiego |
| Zespół niedostatecznej naprawy błędnie sparowanych nukleotydów (CMMRD) |
RASopatie z grupy neurofibromatoz
– nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF-1)
– zespół Legiusa (NFLS) |
RASopatie z grupy zespołu Noonan
– zespół Noonan (NS)
– zespół Costello (CS)
– zespół twarzowo-sercowo-skórny (CFCS)
– zespół LEOPARD (ang. Noonan syndrome with multiple lentigines – NSML) |
| Choroba Gauchera |
W tabeli 4 przedstawiono wykaz najczęstszych chorób hematologicznych, w których występują plamy CAL lub podobne zaburzenia barwnikowe oraz inne objawy wymuszające nierutynowe postępowanie lekarza pediatry (rodzinnego) i pilne kierowanie dziecka do hematologa. Jednostki te zostaną pokrótce omówione poniżej.
Zacznijmy jednak od samej NF-1. Czy pomimo opieki koordynowanej, która wydawałoby się, zwalnia lekarza pierwszego kontaktu z odpowiedzialności za chorego, lekarz POZ i specjalista pediatra powinien podejmować pilne działania i diagnostykę, czy oczekiwać na wskazania centrum NF?
Kiedy dziecko z rozpoznaną NF-1 wymaga zawsze pilnego skierowania do hematologa
NF-1 to jedna z najczęstszych chorób monogenowych w populacji światowej, niezależnie od rasy i miejsca zamieszkiwania. Szacunkowa częstość występowania choroby (1:2,5-3 tys. nowych urodzeń i przynajmniej 1:4-5 tys. w populacji) powoduje, że w Polsce zamieszkuje prawdopodobnie 10-20 tys. chorych. Już sama ta liczba wskazuje, że większość lekarzy niemal każdej specjalności zetknie się z takimi pacjentami w swojej praktyce (1, 2). Kryteria rozpoznawcze NF-1 są ściśle określone (tab. 1) i w pewnym uproszczeniu umożliwiają jednoznaczne rozpoznanie choroby wyłącznie na podstawie objawów klinicznych u niemal 100% pacjentów – tylko że niestety dopiero w wieku pomiędzy 10. a 20. rokiem życia (tab. 2) (9-11). Wcześniej możemy jedynie podejrzewać chorobę, kierując się zwłaszcza liczbą CALs (duże prawdopodobieństwo NF-1 występuje, gdy liczba CALs przekracza 10 do 3. r.ż. oraz 6 do 2. r.ż.) (12, 13).
W razie wykonywania badań MR OUN u dzieci z NF-1, w mózgu można wykryć patognomoniczne dla tej choroby hiperintensywne w prezentacji T2 zmiany o niejasnej etiopatologii i znaczeniu klinicznym, określane jako niezidentyfikowane obiekty jasne (ang. unidentified bright objects – UBO lub focal areas of signal intensity – FASI).
Nie zostały one ujęte w kryteriach rozpoznania klinicznego, ale występują dość często u dzieci (60% pacjentów), choć zanikają w dorosłości (9, 14-16).
Pomimo niemal 100% penetracji mutacji genowej w NF-1, trudności diagnostyczne związane są przede wszystkim z:
– wybitnie zmienną ekspresją mutacji genowej – nawet w jednej rodzinie, w której zarówno wertykalnie, jak i horyzontalnie i niezależnie od pokolenia dziedziczy się jedną i określoną mutację genu Nf1, poszczególni chorzy mogą prezentować różne objawy i o zróżnicowanym nasileniu (1-3, 17),
– wyraźną korelacją występowania i pojawiania się poszczególnych objawów (zwłaszcza diagnostycznych) z wiekiem (2, 3),
– brakiem miejsc kumulujących mutacje w obrębie genu (tzw. hot spots), który jest notabene jednym z najdłuższych genów człowieka (3, 17),
– nieustaloną korelacją genotyp-fenotyp (do tej pory udało się udowodnić tylko cztery układy korelacji genotyp-fenotyp, przy czym występująca tylko wyjątkowo delecja genu jest wyraźnie powiązana fenotypowo z cięższym przebiegiem schorzenia) (2, 3),
– sposobem dziedziczenia mutacji genowej – autosomalne dominujące przekazywanie cechy zmutowanego genu powoduje wysokie ryzyko powtarzania się choroby w rodzinach (50%), ale jednocześnie warunkuje występowanie tzw. świeżych mutacji, a więc powstanie mutacji na poziomie zygoty i/lub jej pierwszych podziałów (ryzyko przekazania choroby dla rodziców takiego dziecka jest populacyjne),
– dużym odsetkiem świeżych mutacji przekraczającym 50%, co powoduje, że małe dziecko bez niemowlęcych objawów choroby będzie najczęściej prezentowało tylko kilka-kilkanaście CALs, a brak chorego rodzica znacząco utrudni rozpoznanie (2, 3).
Pojawianie się poszczególnych objawów choroby i ich rozwój w czasie jest najczęściej bardzo powolny (18) i dlatego wizyty przesiewowe pacjenta w centrum NF (z wyjątkiem tzw. wizyt diagnostycznych i/lub kontrolnych) wyznaczane są najczęściej raz w roku (małe dzieci), a najrzadziej – raz na 2-3 lata (starsi i dorośli). Wskutek mutacji genowej u chorych tych dochodzi do zaburzeń szlaków rozwojowych i przesyłania sygnału nie tylko w obrębie komórek somatycznych ustroju, ale także OUN. Powoduje to zaburzenia skupienia uwagi, zespoły nadpobudliwości ruchowej (ADHD-like), trudności edukacyjne oraz rzadziej – niepełnosprawność intelektualną stopnia małego (19, 20).
Nawet znając objawy ostrzegawcze w przebiegu choroby, rodziny z NF-1 częściej je lekceważą, co przejawia się brakiem informowania lekarzy POZ i centrum NF. Niektóre z nich rezygnują z opieki centrów NF w ogóle, uznając, że choroba jest nieuleczalna, a do tego poza zmianami w wyglądzie nie powoduje żadnych innych poważnych problemów zdrowotnych (doświadczenia własne autora).
Jak się współcześnie szacuje, okres skrócenia czasu przeżycia chorych z NF-1 w stosunku do populacji ogólnej sięga od 3 do 5 lat, jakkolwiek dane te są prawdopodobnie jeszcze zawyżone (21).
W przypadku najmłodszych dzieci stanem zagrażającym ich zdrowiu, a nawet życiu jest występowanie białaczek, a zwłaszcza młodzieńczej białaczki mielomonocytowej (ang. juvenile myelomonocytic leukemia – JMML). Ryzyko to jest ponad 7-krotnie większe niż w populacji ogólnej (3, 22, 23).
Uważa się, że JMML występuje z większą częstością u dzieci z NF-1 i żółtakami (ang. xanthogranulomas – XGM), a szczególnie żółtakoziarniniakowatością młodzieńczą (ang. juvenile xanthogranulomatosis – JXG), obserwowaną także częściej u dzieci z NF-1 (24-26).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Kallionpää RA, Uusitalo E, Leppävirta J et al.: Prevalence of neurofibromatosis type 1 in the Finnish population. Genet Med 2017. DOI: 10.1038/gim.2017.215.
2. Gutmann DH, Ferner RE, Listernick RH et al.: Neurofibromatosis type 1. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 17004.
3. Karwacki M, Woźniak W: Nerwiakowłókniakowatość: wrodzona, genetycznie uwarunkowana choroba predysponująca do nowotworzeni. Med Wieku Rozw 2006; 10: 923-948.
4. Tekin M, Bodurtha JN, Riccardi VM: Cafè au lait spots: the pediatrician’s perspective. Pediatr Rev 2001; 22: 82-90.
5. Black N, Martineau F, Manacorda T: Diagnostic odyssey for rare diseases: exploration of potential indicators. Policy Innovation Research Unit, LSHTM, London 2015.
6. Hirbe AC, Gutmann DH: Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. Lancet Neurol 2014; 13: 834-843.
7. Ziółkowska A, Glińska K, Szymańska S, Jóźwiak S: Nerwiakowłókniakowatość typu 1 – choroba wymagająca wielodyscyplinarnej opieki specjalistycznej. Pediatr Pol 2017; 92: 294-302.
8. Gutmann DH: Eliminating barriers to personalized medicine: learning from neurofibromatosis type 1. Neurology 2014; 83: 463-471.
9. Blakeley JO, Bakker A, Barker A et al.: The path forward: 2015 International Children’s Tumor Foundation conference on neurofibromatosis type 1, type 2, and schwannomatosis. Am J Med Genet A 2017; 173: 1714-1721.
10. Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Arch Neurol 1988; 45: 575-578.
11. DeBella K, Szudek J, Friedman JM: Use of the national institutes of health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children. Pediatrics 2000; 105: 608-614.
12. Nunley KS, Gao F, Albers AC et al.: Predictive value of cafè au lait macules at initial consultation in the diagnosis of neurofibromatosis type 1. Arch Dermatol 2009; 145: 883-887.
13. Ben-Shachar S, Dubov T, Toledano-Alhadef H et al.: Predicting neurofibromatosis type 1 risk among children with isolated cafè-au-lait macules. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 1077-1083.e3.
14. Jastrzębska M, Bekiesińska-Figatowska M, Karwacki M et al.: MR imaging features in children with type 1 neurofibromatosis (NF1): intra- and extracranial lesions. Pol J Radiol 2009; 74: 14-21.
15. Wojtkiewicz A, Burzyńska-Makuch M, Wysocki M et al.: Guzy oraz ogniskowe zmiany hiperintensywne (niezidentyfikowane obiekty jasne – UBO) w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu 1. Pediatr Pol 2007; 82: 189-192.
16. Lopes Ferraz Filho JR, Munis MP, Soares Souza A et al.: Unidentified bright objects on brain MRI in children as a diagnostic criterion for neurofibromatosis type 1. Pediatr Radiol 2008; 38: 305-310.
17. Zhang J, Li M, Yao Z: Molecular screening strategies for NF1-like syndromes with cafè-au-lait macules (Review). Molecular Medicine Reports 2016; 14: 4023-4029.
18. Wozniak W, Karwacki MW: Is “watchful waiting” superior to surgery in children with neurofibromatosis type 1 presenting with extracranial and extramedullary tumor mass at diagnosis? Childs Nerv Syst 2008; 24: 1431-1436.
19. Torres Nupan MM, Velez Van Meerbeke A, López Cabra CA, Herrera Gomez PM: Cognitive and Behavioral Disorders in Children with Neurofibromatosis Type 1. Front Pediatr 2017; 5: 227.
20. Pride NA, Crawford H, Payne JM, North KN: Social functioning in adults with neurofibromatosis type 1. Res Dev Disabil 2013; 34: 3393-3399.
21. Evans DGR, O’Hara C, Wilding A et al.: Mortality in neurofibromatosis 1: in North West England: an assessment of actuarial survival in a region of the UK since 1989. Eur J Hum Genet 2011; 19: 1187-1191.
22. Uusitalo E, Rantanen M, Kallionpaa RA et al.: Distinctive cancer associations in patients with neurofibromatosis type 1. J Clin Oncol 2016; 34: 1978-1986.
23. Evans DGR, Salvador H, Chang VY et al.: Cancer and Central Nervous System Tumor Surveillance in Pediatric Neurofibromatosis 1. Clin Cancer Res 2017; 23: e46-e53.
24. Ferrari F, Masurel A, Olivier-Faivre L, Vabres P: Juvenile xanthogranuloma and nevus anemicus in the diagnosis of neurofibromatosis type 1. JAMA Dermatol 2014; 150: 42-46.
25. Burgdorf WH, Zelger B: JXG, NF1, and JMML: alphabet soup or a clinical issue? Pediatr Dermatol 2004; 21: 174-176.
26. Paulus S, Koronowska S, Fölster-Holst R: Association Between Juvenile Myelomonocytic Leukemia, Juvenile Xanthogranulomas and Neurofibromatosis Type 1: Case Report and Review of the Literature. Pediatr Dermatol 2017; 34: 114-118.
27. Meshkini A, Shahzadi S, Zali A et al.: Systemic juvenile xanthogranuloma with multiple central nervous system lesions. J Cancer Res Ther 2012; 8: 311-313.
28. Papadakis V, Volonaki E, Katsibardi K et al.: A rare case of neonatal systemic xanthogranulomatosis with severe hepatic disease and metachronous skin involvement. J Pediatr Hematol Oncol 2012; 34: 226-228.
29. Brems H, Legius E: Legius syndrome, an Update. Molecular pathology of mutations in SPRED1. Keio J Med 2013; 62: 107-112.
30. Denayer E, Chmara M, Brems H et al.: Legius syndrome in fourteen families. Hum Mutat 2011; 32: E1985-1998.
31. Pasmant E, Gilbert-Dussardier B, Petit A et al.: SPRED1, a RAS MAPK pathway inhibitor that causes Legius syndrome, is a tumour suppressor downregulated in paediatric acute myeloblastic leukaemia. Oncogene 2015; 34: 631-638.
32. Koczorowska AM, Białkowska A, Kluzek K, Zdzienicka MZ: Rola białek szlaku niedokrwistości Fanconiego w naprawie DNA i utrzymaniu stabilności genomu. Postepy Hig Med Dosw 2014; 68: 459-472.
33. https://www.orpha.net/data/patho/PL/NiedokrwFanconiego-PLplAbs634.pdf.
34. Fanconi Anemia Complementation Groups, Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD), 2018; https://omim.org/.
35. Kuhlen M, Borkhardt A: Cancer susceptibility syndromes in children in the area of broad clinical use of massive parallel sequencing. Eur J Pediatr 2015; 174: 987-997.
36. Ramachandra C, Challa VR, Shetty R: Constitutional mismatch repair deficiency syndrome: Do we know it? Indian J Hum Genet 2014; 20: 192-194.
37. # 276300; Mismatch Repair Cancer Syndrome. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD), 2018; https://omim.org/.
38. Wimmer K, Kratz CP, Vasen HFA et al.: Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium ‘Care for CMMRD’ (C4CMMRD). J Med Genet 2014; 51: 355-365.
39. Gos M, Leszkiewicz M, Abramowicz A: Ścieżka sygnałowa RAS/MAPK i jej rola w etiopatogenezie zespołu Noonan. Post Biochemii 2012; 58: 255-264.
40. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M: Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25: 161-179.
41. Smpokou P, Zand DJ, Rosenbaum KN, Summar ML: Malignancy in Noonan syndrome and related disorders. Clin Genet 2015; 88: 516-522.
42. Villani A, Greer MLC, Kalish JM et al.: Recommendations for Cancer Surveillance in Individuals with RASopathies and Other Rare Genetic Conditions with Increased Cancer Risk. Clin Cancer Res 2017; 23: e83-e90.
43. Hasiński P, Bik-Multanowski M, Koba-Wszędobył M et al.: Choroba Gauchera – zalecenia dotyczące rozpoznawania, leczenia i monitorowania. Acta Haematologica Polonica 2017; 48: 222-261.
