Od przeszło trzydziestu lat, zarówno w zakresie nauk podstawowych jak i klinicznych, prowadzone są intensywne badania naukowe dotyczące substancji wykazujących działanie agonistyczne w stosunku do receptorów alfa-2-adrenergicznych. Zainteresowanie tymi środkami nie wynika jedynie z ich potencjalnej przydatności w codziennej praktyce anestezjologicznej. Na podstawie wielu obiektywnych przesłanek przypuszcza się również, że dokładne poznanie tej grupy leków może przyczynić się do wyjaśnienia mechanizmów związanych z działaniem anestetyków na poziomie molekularnym [1].

Współczesna wiedza dotycząca receptorów adrenergicznych powstała w oparciu o prace Ahlquista, który już w 1948 roku wyróżnił dwa ich rodzaje: alfa i beta. Dalsze badania wskazały na większe zróżnicowanie obu wymienionych grup na podtypy określane jako alfa-1 i alfa-2 oraz beta-1 i beta-2. Podstawą tego podziału była odmienność odpowiedzi fizjologicznych na działanie różnych amin katecholowych. W odniesieniu do receptorów alfa, teoria o ich zróżnicowaniu została ostatecznie potwierdzona w momencie odkrycia takich wybiórczych antagonistów jak: prazosyna, yohimbina czy oksymetazolina [2]. Prace z zakresu biologii molekularnej i farmakologii prowadzone w późniejszym okresie stały się podstawą do wyodrębnienia w wielu tkankach, u różnych ssaków podtypów receptora alfa-2-adrenergicznego. Ostatecznie przyjęto istnienie przynajmniej trzech różnych izoreceptorów farmakologicznych (alfa-2A, alfa-2B, alfa-2C), odpowiadających biologicznym cząsteczkom (alfa-2-C10, alfa-2-C4, alfa-2-C2) określonym przez lokalizację odpowiednich genów receptorowych na ludzkich chromosomach 10, 4 i 2. Wiele faktów wskazuje na obecność również czwartego podtypu omawianych receptorów (alfa-2D) [3]. Izoreceptory alfa-2 rozmieszczone są w całym ustroju, ale każdy z nich odpowiedzialny jest za inne następstwa fizjologiczne. Ich lokalizacja obejmuje przede wszystkim: część presynaptyczną zakończeń nerwów sympatycznych i neuronów noradrenergicznych ośrodkowego układu nerwowego; część postsynaptyczną receptorów w wątrobie, trzustce, nerkach, płytkach krwi i oku; rdzeń przedłużony, miejsce sinawe, jądra podsinawe, nerw błędny oraz rogi grzbietowe rdzenia kręgowego, szczególnie substancję galaretowatą. Receptor alfa-adrenergiczny wykazuje podobieństwo do innych receptorów dla neurotransmiterów i składa się z pojedynczego łańcucha polipeptydowego, przeplatającego siedem razy błonę komórkową. Łańcuch ten zawiera sektory hydrofobowe i hydrofilne, a siedem wewnątrzbłonowych części hydrofobowych posiada podobną podstawową budowę, jak każdy receptor adrenergiczny, co sugeruje, że jest to miejsce działania najpowszechniejszego neurotransmitera – noradrenaliny. Część cytoplazmatyczna wykazuje bardzo zróżnicowane właściwości strukturalne tworząc miejsca kontaktowe dla nukleotydu guaninowego wiążącego białka G, które determinują indywidualną fizjologiczną odpowiedź adrenergiczną. Dotychczasowe badania wskazują, że istnieje co najmniej pięć różnych mechanizmów efektorowych, uruchamianych w wyniku aktywacji receptorów alfa-2-adrenergicznych: hamowanie aktywności cyklazy adenylowej, przyśpieszanie wymiany jonów sodu i wodoru przez błony komórkowe, aktywacja potasowych kanałów jonowych, hamowanie kanałów wapniowych sterowanych potencjałem oraz modulowanie aktywności fosfolipazy C związanej z błoną komórkową. Przyjmuje się, że w dużej części wymienionych mechanizmów istotną rolę odgrywają białka G, odpowiedzialne za przezbłonowe przekazywanie sygnału poprzez aktywację jonowego kanału błonowego lub wewnątrzkomórkowej kaskady drugiego przekaźnika. Wiązanie agonisty z receptorem prowadzi do zmiany konformacyjnej. W podjednostce alfa białka G dochodzi do zmiany związanego GDP na GTP. Aktywowana podjednostka alfa może otworzyć wrota kanału jonowego, co umożliwia zgodny z gradientem stężeń i ładunkiem elektrycznym przepływ jonów, prowadzący do hiperpolaryzacji błony komórkowej. Przypuszcza się, że podanie antagonisty receptora alfa-2-adrenergicznego na poziomie rdzenia kręgowego prowadzi do zahamowania dośrodkowego prądu wapniowego generowanego przez impuls depolaryzacyjny [3,4,5].

Wśród najważniejszych fizjologicznych skutków pobudzenia receptorów alfa-2-adrenergicznych na poziomie presynaptycznej części układu nerwowego wymienić należy: zahamowanie uwalniania noradrenaliny, acetylocholiny, serotoniny, dopaminy i substancji P. W kwestii wydzielania acetylocholiny sprawa nie jest do końca jednoznaczna, bowiem niedawno wykazano, że klonidyna może stymulować cholinergiczne interneurony rdzenia kręgowego do wydzielania tego neuroprzekaźnika [6]. Stymulacja w części pre- i/lub postsynaptycznej tkanki mózgowej i rdzenia kręgowego prowadzi do zahamowania aktywności neuronalnej, hipotensji, bradykardii, sedacji, analgezji i poszerzenia źrenic. W innych tkankach i narządach obserwuje się: obkurczenie mięśniówki naczyń i innych mięśni gładkich, agregację płytek krwi, zmniejszenie wydzielania śliny oraz sekrecji i motoryki przewodu pokarmowego, zmniejszenie uwalniania insuliny, zwiększenie wydzielania hormonu wzrostu, zahamowanie lipolizy w tkance tłuszczowej, blokowanie uwalniania reniny, wzrost filtracji w kłębuszkach nerkowych oraz obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego [3].

Z anestezjologicznego punktu widzenia najistotniejszym następstwem pobudzenia omawianych receptorów pozostaje działanie antynocyceptywne i uspokajające. Wykazano, że najbardziej prawdopodobnym mechanizmem jest w tym przypadku pobudzenie izoreceptorów alfa-2A w rdzeniu kręgowym, a szczególną rolę odgrywają wówczas dwa mechanizmy efektorowe związane z kanałami jonowymi: aktywacja kanałów potasowych, prowadząca do hiperpolaryzacji błony komórkowej oraz hamowanie kanałów wapniowych sterowanych potencjałem [5]. Lawhead i wsp. [7] wykazali, że dominującym podtypem receptorów alfa-2 w rdzeniu kręgowym u ludzi są izoreceptory alfa-2A, a ich gęstość jest znacząco większa w odcinku krzyżowym, niż lędźwiowym lub piersiowym.

Leki działające agonistycznie w stosunku do receptorów alfa-2-adrenergicznych należą do trzech zasadniczych grup chemicznych: fenyletyliny (metylnoradrenalina), oksaloazepiny (azepeksole) oraz imidazoliny (klonidyna, medetomidyna, miwazerol, deksmetedomidyna) [4]. Najszersze zastosowanie w praktyce klinicznej znalazły pochodne ostatniej z wymienionych grup. Pierwotnie, środki te były i są nadal wykorzystywane w anestezjologii weterynaryjnej, jako alternatywne w stosunku do opioidów leki przeciwbólowe (ksylazyna, detomidyna, medetomidyna) [1,3]. Takie z nich, jak klonidyna, miwazerol czy deksmedetomidyna znalazły zastosowanie w terapii u ludzi. Prototypowym agonistą receptorów alfa-2-adrenergicznych, w stosunku do którego porównuje się wszystkie nowo syntetyzowane substancje o zbliżonym działaniu jest klonidyna, wykorzystywana od początku lat siedemdziesiątych ubiegłego stulecia w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz terapii uzależnień od alkoholu czy narkotyków. Warto nadmienić, że pierwsze doniesienie o jej działaniu na ośrodkowy układ nerwowy u ludzi miało bardziej charakter anegdotyczny, niż naukowy. Klonidyna ze względu na swoje podobieństwo w budowie do noradrenaliny i znacznie dłuższy czas działania była początkowo badana jako lek o działaniu miejscowym, zmniejszającym obrzęk śluzówki nosa. Przypadkowe podanie tego środka przez jednego z pacjentów w dawce większej niż zalecana (10–15 zamiast 2 kropli), umożliwiło wykrycie silnego działania uspokajającego i obniżającego ciśnienie krwi [5]. W toku dalszych badań okazało się, że omawiane środki wykazują wielokierunkowe działania, polegające przede wszystkim na wywoływaniu efektu analgetycznego, przeciwlękowego, sedatywnego i sympatykolitycznego. Powyższe efekty wynikają z pobudzenia poszczególnych, zależnych od białek G, rodzajów izoreceptorów alfa-2-adrenergicznych, odpowiedzialnych za określone, ale nie wszystkie następstwa fizjologiczne. Przykładowo, receptory alfa-2B pośredniczą w krótkotrwałym wzroście ciśnienia tętniczego, natomiast alfa-2A są odpowiedzialne za działanie anestetyczne i blokujące układ współczulny. Sądzi się, że efekt powodujący obniżenie ciśnienia tętniczego krwi jest inicjowany ośrodkowo przez aktywację postsynaptycznych alfa-2A-adrenoreceptorów w pniu mózgu. Okazało się również, iż jak dotychczas brak jest środków pobudzających izoreceptory alfa-2 w sposób całkowicie selektywny. Tak więc uzyskanie działania pożądanego, na przykład analgetycznego, bez wpływu ubocznego powodującego chociażby przejściowy spadek ciśnienia tętniczego krwi, jest w chwili obecnej niemożliwe [8]. Fakt, iż wszystkie wykorzystywane w praktyce klinicznej leki o działaniu alfa-2 agonistycznym posiadają w swojej strukturze chemicznej pierścień imidazolowy powoduje, że mogą się one łączyć z noradrenergicznymi receptorami imidazolowymi. Dotychczas zidentyfikowano dwa ich rodzaje: I-1, znajdujące się w mózgu i biorące udział w regulacji ciśnienia tętniczego krwi oraz I-2, obecne w mózgu, nadnerczach, wątrobie, płytkach krwi oraz nerkach, które mogą być odpowiedzialne za efekt neuroprotekcyjny w przypadku zawału niedokrwiennego. Sugeruje się, że aktywacja receptorów imidazolowych może wyjaśniać w części centralne hipotensyjne działanie agonistów receptorów alfa-2-adrenergicznych [4].

Leki pobudzające receptory alfa-2-adrenergiczne powodują albo spadek, albo wzrost ciśnienia tętniczego. Po niższych dawkach dominującym skutkiem działania jest blokada części współczulnej autonomicznego układu nerwowego za pośrednictwem receptorów alfa-2A. Po dawkach wyższych dominuje wzrost ciśnienia tętniczego w następstwie pobudzenia izoreceptorów alfa-2B, znajdujących się w mięśniach gładkich naczyń oporowych. Stwierdzono także, że aktywacja receptorów alfa-2A związana jest z efektem nasenno-uspokajającym i analgetycznym. Agoniści receptorów alfa-2-adrenergicznych wywierają działanie antynocyceptywne za pośrednictwem receptorów alfa-2A-adrenergicznych i prawdopodobnie częściowo opioidowych na poziomie rdzenia kręgowego oraz hamowania wydzielania neurotransmiterów z pierwotnych włókien aferentnych. W badaniach doświadczalnych stwierdzano, że efekty działania alfa-2-agonistów mogą być odwracane przez antagonistę receptorów alfa-2 (atipamezol) i opioidów (nalokson) [9]. Ponadto sugeruje się także udział mechanizmów polegających na hamowaniu przewodzenia bólu w obwodowych nerwach czuciowych. Na poziomie ośrodkowym ma miejsce zahamowanie przewodzenia w centralnym systemie sieci noradrenergicznej na poziomie miejsca sinawego, skąd wychodzą połączenia nerwowe niemal ze wszystkimi częściami ośrodkowego układu nerwowego [10]. Działanie sedatywne oraz obniżanie zapotrzebowania na anestetyki u chorych otrzymujących agonistów receptorów alfa-2-adrenergicznych może być tłumaczone jej hamującym wpływem na pobudzenie korowe, a także jak wyżej wspomniano, aktywność neuronalną w locus coeruleus – noradrenergicznej formacji neuronów biorących udział w kontroli cyklu snu i czuwania. Poza tym wybiórcze hamowanie dopływu bodźców nocyceptywnych przez mechanizm alfa-2-adrenergiczny na poziomie rdzenia kręgowego może również odpowiadać za zmniejszanie zapotrzebowania na anestetyki [11].

Mechanizm działania przeciwbólowego polega głównie na obniżaniu aktywności neuronów transmisyjnych rogów tylnych rdzenia kręgowego, które są pobudzane poprzez stymulację nocyceptywną przewodzoną włóknami A-delta i C. Receptory alfa-2-adrenergiczne zostały bowiem wykryte w warstwach powierzchownych rogów tylnych oraz w warstwie V – miejscu połączeń włókien A-delta i C z neuronami przewodzącymi doznania bólowe. Blokują one wydzielanie substancji P przy stymulacji tych włókien, prawdopodobnie wskutek hiperpolaryzacji błony aksonalnej. Uważa się, że działanie analgetyczne omawianych środków jest zróżnicowane indywidualnie i zależy od wielkości dawek i intensywności bodźców bólowych. Ich przydatność w analgezji pooperacyjnej tłumaczy się również faktem przewodzenia bólu pooperacyjnego poprzez różne włókna czuciowe. Tak więc przeciwbólowy efekt agonistów receptorów alfa-2 jest mniej zaznaczony w hamowaniu bólu przewodzonego przez „szybkie” włókna A-delta, niż „wolne” – C. Stąd ich mniejsza skuteczność przy dolegliwościach bólowych po torakotomii, a większa w bólach pooperacyjnych w chirurgii jamy brzusznej, urologii czy ginekologii i położnictwie [12].

W odniesieniu do receptorów alfa-2C-adrenergicznych wykazano, że ich pobudzenie może mieć znaczenie terapeutyczne w schizofrenii, zaburzeniach koncentracji uwagi oraz w zmianach pourazowych i w okresie leczenia po odstawieniu substancji uzależniających (alkoholu, narkotyków). Wykazano, że omawiane leki mogą ograniczać morfologiczne i czynnościowe skutki niedokrwienia (ogniskowego i uogólnionego) oraz urazu ośrodkowego układu nerwowego. Połączenie klonidyny i antagonisty receptorów NMDA okazało się skuteczne w leczeniu neuropatycznego bólu przewlekłego. Należy dodać, iż do powszechnie znanych leków w stosunku do których wykazano pewną aktywność alfa-2 agonistyczną należy etomidat i petydyna [3,8].

Z praktycznego punktu widzenia alfa-2-adrenomimetyki klasyfikuje się na podstawie stosunku ich aktywności w odniesieniu do receptorów alfa-2 i alfa-1. Dowiedziono, że wskaźnik ten dla deksmedetomidyny ma wartość 1600: 1 i jest siedmiokrotnie wyższy niż w przypadku klonidyny. Z kolei wskaźniki selektywności pobudzenia receptorów alfa-2A w stosunku do alfa-1 wynoszą dla klonidyny – 39: 1, miwazerolu – 119: 1 i deksmedetomidyny – 1300: 1, a w przypadku miejsc efektorowych dla alfa-2A i imidazoliny odpowiednio: 16: 1, 215: 1 oraz 32: 1 [8].

Podstawowe zastosowania kliniczne leków pobudzających receptory alfa-2-adrenergiczne wynikają z przedstawionych wcześniej właściwości. Podawane są w celu ograniczenia reakcji stresowej związanej ze znieczuleniem i zabiegiem operacyjnym, poprawy stabilności hemodynamicznej układu krążenia, zapobiegania niedokrwieniu mięśnia sercowego w okresie okołooperacyjnym, uzyskania uspokojenia i analgezji, obniżenia stosowanych stężeń środków wziewnych oraz dawek anestetyków dożylnych i narkotycznych środków przeciwbólowych, spotęgowania analgezji przewodowej i wydłużenia jej czasu trwania, zwalczania bólu ostrego i przewlekłego oraz przeciwdziałania dreszczom w okresie pooperacyjnym [1,3,8]. Działania ośrodkowe czynią je również przydatnymi u chorych uzależnionych od alkoholu lub narkotyków, u których bywa stosowana w trakcie leczenia odwykowego i w stanach delirycznych [3] oraz podczas znieczulenia w przypadku ryzyka wystąpienia zespołu z odstawienia w okresie okołooperacyjnym [4].

Klonidyna, będąca chemicznie chlorowodorkiem 2-(2,6- dwuchlorofenylamino)-2-imidazoliny została zsyntetyzowana w 1962 roku w firmie Boehringer, gdzie nadano jej roboczą nazwę ST-155. Jest ona częściowym alfa-2 agonistą, o średniej selektywności w stosunku do receptorów alfa-2/alfa-1 (200: 1) oraz posiada zdolność wiązania się z receptorami imidazolowymi. Ulega szybkiej absorbcji i niezależnie od drogi podania dobrze penetruje do wszystkich tkanek, z ośrodkowym układem nerwowym włącznie. Po podaniu doustnym osiąga szczytowe stężenie w osoczu po upływie 60-90 minut. Półokres jej eliminacji wynosi 9-12 godzin. W około 20% wiąże się z białkami surowicy. Blisko 50% podanego leku ulega biotransformacji w wątrobie do biologicznie nieaktywnych związków, pozostała część zostaje wydalona w stanie niezmienionym przez nerki [3,5,8].

Wiele danych zgromadzonych w okresie ostatnich kilkudziesięciu lat wskazuje, że klonidyna posiada szereg właściwości czyniących ją środkiem przydatnym w okresie okołooperacyjnym, zarówno podczas anestezji ogólnej, jak i analgezji przewodowej. Stosuje się ją drogą zewnątrzoponową, podpajęczynówkową, dożylną, domięśniową, doustną, przezskórną, dostawową czy w okolice splotów nerwowych w dawkach pojedynczych lub wlewie ciągłym. Znajduje także zastosowanie w terapii bólu przewlekłego oraz zespołach uzależnień od alkoholu lub narkotyków [13,14].