*Bartosz Chyżyński, Michał Matysiak
Przejściowy zespół mieloproliferacyjny – praca poglądowa
Transient myeloproliferative disorder – review
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Michał Matysiak
Summary
Children with Down syndrome (DS) are at increased risk of hematological disorders, in particular hematopoietic neoplastic diseases. A disorder characteristic for patients with DS is transient myeloproliferative disorder (TMD) occurring in about 30% of newborns with DS. The development of TMD occurs as a result of the cooperation of two genetic disorders – trisomy 21 (T21) and mutation of the GATA1 transcription factor gene. The clinical course of TMD varies from clinically silent to symptomatic with the occurrence of life-threatening complications. Most patients have spontaneous remission within 3 months without treatment. Patients who develop life-threatening complications may require cytostatic treatment. About 10-20% of patients who develop TMD during the neonatal period in the first 4 years of life will develop acute myeloid leukemia in Down syndrome (myeloid leukemia of Down syndrome – ML-DS). Due to the high risk of developing ML-DS, patients who have been diagnosed with TMD during the neonatal period should be under close hematological care up to 4 years of age.
Wstęp
Zespół Downa (ang. Down syndrome – DS) jest zespołem wad wrodzonych spowodowanym obecnością dodatkowego chromosomu 21 (trisomia 21 – T21). DS jest najczęstszą aneuploidią, której częstość występowania szacuje się na ok. 1/800-1000 żywo urodzonych dzieci. Wśród dzieci z DS obserwowane jest zwiększone ryzyko wystąpienia chorób nowotworowych układu krwiotwórczego w porównaniu do populacji ogólnej. Ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę szpikową (AML) jest ~150 razy większe niż w populacji ogólnej, a na ostrą białaczkę limfoblastyczną B-komórkową (ALL-B) ~33 razy większe (1, 2). Zaburzeniem hematologicznym spotykanym dość często u chorych z DS jest ostra białaczka szpikowa w zespole Downa (ang. myeloid leukemia of Down syndrome – ML-DS), która często poprzedzona jest przejściowym zespołem mieloproliferacyjnym (ang. transient myeloproliferative disorder – TMD), niekiedy zwanym przejściową białaczką (ang. transient leukemia – TL). TMD jest klonalnym zespołem mieloproliferacyjnym występującym u ok. 5-30% noworodków z DS (3).
Do rozwoju TMD dochodzi w życiu płodowym lub w krótkim okresie po urodzeniu w wyniku kooperacji zarówno T21, jak i nabytej mutacji w genie czynnika transkrypcyjnego GATA1 (4, 5). Zespół ten może przebiegać jako forma utajona (ang. silent TMD), która charakteryzuje się jedynie obecnością niewielkiej ilości komórek o charakterze blastów we krwi obwodowej, a niekiedy jedynym odchyleniem świadczącym o tym zaburzeniu jest obecność mutacji GATA1. Zdecydowanie częściej TMD przebiega w postaci jawnej klinicznie (ang. overt TMD) w obrazie, w której oprócz zwiększonej liczby blastów we krwi obwodowej może być obserwowana znacznego stopnia hepatomegalia oraz inne powikłania narządowe (2).
W większości przypadków TMD ulega spontanicznej remisji w ciągu 3 miesięcy, a u ok. 20% pacjentów, u których w okresie noworodkowym stwierdzony zostaje TMD, w ciągu pierwszych 5 lat życia dojdzie do rozwoju ML-DS.
Śmiertelność w przebiegu TMD sięga 20%, a najczęstszą przyczyną zgonów jest ostra niewydolność wątroby wynikająca z włóknienia wątroby w przebiegu infiltracji komórek nowotworowych (6).
Epidemiologia
Częstość występowania TMD szacuje się na 5-30% wszystkich żywo urodzonych dzieci z DS. Duża rozpiętość w częstości występowania tłumaczona jest różnymi kryteriami rozpoznania przyjętymi w poszczególnych opracowaniach, jak również zależna jest od czułości metody zastosowanej celem oznaczenia mutacji GATA1 (2).
Obecnie najbardziej czułą metodą oznaczenia GATA1 jest NGS (ang. new generation sequencing), dzięki której możliwe jest wykrycie klonu komórek na poziomie 0,3%.
Wartym odnotowania jest fakt, że wśród pacjentów, u których wykryto mutację GATA1 przy wykorzystaniu NGS, około połowa była niema klinicznie (2).
Patogeneza
Rozwój TMD jest wynikiem współdziałania dwóch zaburzeń genetycznych – T21 oraz mutacji GATA1 (4, 5).
Obecność dodatkowego chromosomu 21 w macierzystych komórkach hematopoetycznych wątroby płodu zaburza prawidłową hematopoezę, powodując zaburzenia wzrostu oraz różnicowanie. Prowadzi to do ekspansji oraz zwiększonej klonogenności progenitorów linii megakariocytarno-erytrocytarnej (ang. megakaryocytic-erythrocytic progenitors – MEP) (6-8). Dodatkowo obecność T21 w sposób nie do końca wyjaśniony zwiększa częstość występowania mutacji genu czynnika transkrypcyjnego GATA1 w komórkach hematopoetycznych. Mutacje dotyczące tego kluczowego dla hematopoezy czynnika transkrypcyjnego należą do bardzo heterogennej grupy zaburzeń genetycznych, wśród których występują zarówno delecje, insercje, jak i mutacje punktowe występujące głównie w eksonie 2. Niezależnie od rodzaju mutacji efektem jest powstanie czynnika transkrypcyjnego GATA1s skróconego na końcu N-terminalnym (2, 9).
W wyniku syntezy skróconego białka GATA1s dochodzi do spadku aktywności GATA1 w procesie regulacji końcowego różnicowania się megakariocytów. W efekcie doprowadza to do akumulacji niezróżnicowanych progenitorów linii megakariocytarnej. W klasycznym przebiegu TMD w momencie zanikania hematopoezy wątrobowej dochodzi do stopniowej samoistnej remisji, przejawiającej się zanikaniem klonu komórek z obecnością mutacji GATA1 (9).
Obraz kliniczny
Przebieg kliniczny TMD jest zróżnicowany, od niemego klinicznie do bardzo ciężkiego, z towarzyszącymi powikłaniami narządowymi, kończącego się zgonem włącznie. W większości przypadków do rozwoju objawów TMD dochodzi bezpośrednio po lub w krótkim czasie po urodzeniu.
W klasycznym przebiegu TMD najczęściej obserwowanymi zaburzeniami hematologicznymi są: podwyższona leukocytoza ze zwiększonym odsetkiem blastów we krwi obwodowej (> 20%), niekiedy neutrofilia, bazofilia oraz stosunkowo rzadko eozynofilia.
Zaburzenia dotyczące układu megakariocytarnego są stosunkowo rzadkie i nie obserwuje się różnicy w częstości ich występowania w porównaniu do pacjentów z DS bez TMD (6).
U większości pacjentów z klasycznym przebiegiem TMD nie stwierdza się odchyleń w badaniu przedmiotowym, a jedynie u niewielkiego odsetka obserwuje się hepatomegalię, splenomegalię oraz zmiany skórne (3, 10).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Hasle H, Clemmensen IH, Mikkelsen M: Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down’s syndrome. Lancet 2000; 355(9199): 165-169.
2. Roberts I, Izraeli S: Haematopoietic development and leukaemia in Down syndrome. Br J Haematol 2014; 167(5): 587-599.
3. Tunstall O, Bhatnagar N, James B et al.: Guidelines for the investigation and management of Transient Leukaemia of Down Syndrome. Br J Haematol 2018; 182(2): 200-211.
4. Mateos MK, Barbaric D, Byatt SA et al.: Down syndrome and leukemia: insights into leukemogenesis and translational targets. Transl Pediatr 2015; 4(2): 76-92.
5. Gurbuxani S, Vyas P, Crispino JD: Recent insights into the mechanisms of myeloid leukemogenesis in Down syndrome. Blood 2004; 103(2): 399-406.
6. Bhatnagar N, Nizery L, Tunstall O et al.: Transient Abnormal Myelopoiesis and AML in Down Syndrome: an Update. Curr Hematol Malig Rep 2016; 11(5): 333-341.
7. Roberts I, O’Connor D, Roy A et al.: The impact of trisomy 21 on foetal haematopoiesis. Blood Cells Mol Dis 2013; 51(4): 277-281.
8. Roy A, Cowan G, Vyas P, Roberts I: The impact of trisomy 21 on early human hematopoiesis. Cell Cycle 2013; 12(4): 533-534.
9. Roy A, Roberts I, Norton A, Vyas P: Acute megakaryoblastic leukaemia (AMKL) and transient myeloproliferative disorder (TMD) in Down syndrome: a multi-step model of myeloid leukaemogenesis. Br J Haematol 2009; 147(1): 3-12.
10. Zipursky A: Transient leukaemia – a benign form of leukaemia in newborn infants with trisomy 21. Br J Haematol 2003; 120(6): 930-938.
11. Al-Kasim F, Doyle JJ, Massey GV et al.: Incidence and treatment of potentially lethal diseases in transient leukemia of Down syndrome: Pediatric Oncology Group Study. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24(1): 9-13.
12. Zipursky A, Rose T, Skidmore M et al.: Hydrops fetalis and neonatal leukemia in Down syndrome. Pediatr Hematol Oncol 1996; 13(1): 81-87.
13. Klusmann JH, Creutzig U, Zimmermann M et al.: Treatment and prognostic impact of transient leukemia in neonates with Down syndrome. Blood 2008; 111(6): 2991-2998.
14. Flasinski M, Scheibke K, Zimmermann M et al.: Low-dose cytarabine to prevent myeloid leukemia in children with Down syndrome: TMD Prevention 2007 study. Blood Adv 2018; 2(13): 1532-1540.
15. Gamis AS, Alonzo TA, Gerbing RB et al.: Natural history of transient myeloproliferative disorder clinically diagnosed in Down syndrome neonates: a report from the Children’s Oncology Group Study A2971. Blood 2011; 118(26): 6752-6759; quiz 6996.
