Choroba Alzheimera jest uznawana za najczęstszą przyczynę zaburzeń otępiennych wieku podeszłego. Jest chorobą zwyrodnieniową ośrodkowego układu nerwowego, cechującą się postępującym zanikiem pamięci i funkcji poznawczych, zaburzeniami zachowania i nastroju, takimi jak: nerwowość, apatia, depresja, psychozy oraz w późnym stadium choroby miokloniami i innymi zaburzeniami neurologicznymi (1). Wśród neuropatologicznych oznak choroby wymienia się: obniżenie liczby neuronów, gromadzenie się zewnątrzkomórkowych złogów amyloidu oraz wewnątrzkomórkowych splotów neurofibrylarnych. Dodatkowymi czynnikami wpływającymi na rozwój choroby są patologiczne formy presenilin (ważne białka mające znaczenie w procesie degradacji proteolitycznej białka prekursorowego amyloidu i w odkładaniu złogów β-amyloidu (Aβ)) oraz apolipoproteiny E (2).

Mimo coraz większej wiedzy na temat chorób neurodegeneracyjnych i licznych hipotez, do tej pory nie jest znana pierwotna przyczyna choroby Alzheimera. Fizjologicznie białko prekursora amyloidu β (APP) wchodzi w skład błony komórkowej neuronu i przypuszcza się, że wykazuje funkcję ochronną i neurotroficzną oraz bierze udział w transporcie aksonalnym, a prawidłowo działająca α-sekretaza rozkłada białko na rozpuszczalne fragmenty niezaburzające działania komórek. W sytuacji, gdy przeważają nieprawidłowe reakcje enzymatyczne z udziałem β- i γ-sekretaz, APP ulega proteolizie do hydrofobowych peptydów Aβ, spośród których Aβ42 jest uważany za peptyd odgrywający główną rolę w tworzeniu patologicznych blaszek amyloidowych (1, 2). Uważa się też, że mutacje w genach presenilin mogą mieć znaczny udział w powstawaniu hydrofobowych postaci β-amyloidu, ponieważ preseniliny wchodzą w skład γ-sekretazy i odpowiadają za jej aktywność enzymatyczną (1). W obecności nierozpuszczalnego β-amyloidu oraz w przypadku wystąpienia mutacji genu MAPT (ang. microtubule-associated protein tau) dochodzi również do wzmożonej fosforylacji białka tau, które odkłada się w formie podwójnych, helikalnych włókien. Tworzące się sploty białkowe prowadzą do upośledzenia funkcji mikrotubul, zniszczenia cytoszkieletu neuronu, zaburzenia transportu wewnątrzaksonalnego, a w konsekwencji do obumarcia komórki (1).

Jako jedyne pewne uwarunkowanie genetyczne związane z nasileniem procesu amyloidogenezy wskazuje się gen dla apolipoproteiny E (ApoE), a konkretnie izoformę ε4 (1). Odmiany ε2 i ε3 pełnią korzystną rolę, regulując metabolizm i rozmieszczenie cholesterolu w błonach komórkowych komórek nerwowych, natomiast obecność drugiej kopii allelu ApoE4 zwiększa ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera aż 16-krotnie (2).

Od pewnego czasu zwraca się również uwagę na znaczenie układu immunologicznego w patogenezie choroby. U osób w wieku podeszłym funkcjonalność układu odpornościowego spada, a obecność patologicznie zmienionych białek oraz uszkodzeń w obrębie mózgu może wzmagać odpowiedź immunologiczną. Skutkiem nadmiernego uwalniania mediatorów stanu zapalnego jest uszkodzenie bariery krew-mózg i napływ do mózgu komórek układu odpornościowego z krwi obwodowej (2).

Obecnie w terapii choroby Alzheimera stosuje się wyłącznie leczenie objawowe. Lekami zarejestrowanymi są inhibitory acetylocholin esterazy, takie jak: donepezil i rywastygmina oraz antagonista receptora NMDA (receptora dla glutaminianu selektywnie aktywowanego przez kwas N-metylo-D-asparaginowy) ? memantyna, dodatkowo zapobiegawczo zaleca się ekstrakty z Ginkgo biloba. Pojawiają się też doniesienia o możliwym wykorzystaniu substancji o działaniu hamującym wzmożone wydzielanie reaktywnych form tlenu, tlenku azotu oraz cytokin w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych (2).

Dane wskazują, że choroba Alzheimera stanowi ważny problem zdrowotny obecnego społeczeństwa i jest najczęściej występującym rodzajem otępienia. Ocenia się, że zapada na nią 5% ludzi po 65. roku życia i nawet ponad 30% 85-latków (3). Z uwagi na niewielkie możliwości leczenia tego typu zwyrodnienia układu nerwowego, coraz częściej prowadzone są badania nad innymi środkami wspomagającymi terapię, w tym pochodzenia roślinnego. Jednym z surowców roślinnych, na temat którego pojawiają się coraz liczniejsze doniesienia naukowe o możliwym zastosowaniu w leczeniu choroby Alzheimera, jest kłącze imbiru. Badania w tym zakresie zostaną omówione poniżej.

Imbir lekarski (Zingiber officinale Rosc.), należący do rodziny imbirowatych (Zingiberaceae), jest rośliną pochodzącą z tropikalnych rejonów południowo-wschodniej Azji, obecnie niespotykaną w stanie dzikim. Od czasów starożytnych uprawiany jest w Indiach i Chinach, aktualnie również na innych obszarach strefy podzwrotnikowej. Spowodowało to powstanie nowych chemotypów różniących się jakością i walorami smakowymi, z których za najlepszy uważa się słodki i aromatyczny imbir z Jamajki. Innymi cenionymi odmianami są te pochodzące z Australii i Azji Południowej (Bangladesz), natomiast imbir z zachodniej Afryki cieszy się najmniejszym uznaniem (4, 5).

Imbir trafił do Europy jako jeden z pierwszych tzw. korzeni wschodnich. Wzmianki o nim pojawiają się już w XI-wiecznych anglosaskich księgach weterynaryjnych. Za czasów Henryka VIII imbir był ponadto wymieniany jako jeden z ważniejszych składników lekarstwa przeciw „zarazie morowej” (5).

Obecnie imbir jest coraz częściej używany jako przyprawa, nie należy jednak zapominać o licznych właściwościach farmakologicznych rośliny. W medycynie ludowej uważany jest za środek wiatropędny, wykrztuśny i ściągający. Według medycyny chińskiej imbir może być stosowany w łagodzeniu przeziębień, mdłości i duszności, natomiast medycyna indyjska wskazuje na zastosowanie rośliny w leczeniu zapalenia gardła i anoreksji (6). Ponadto od wieków imbir używany był w medycynie ajurwedyjskiej w celu zapobiegania migrenom, co zostało potwierdzone badaniami naukowymi (4).

Wśród korzystnych działań imbiru wymienić można: wzmaganie wydzielania śliny, soku żołądkowego i żółci, działanie przeciwutleniające, przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, przeciwagregacyjne, przeciwzapalne, obniżające poziom cholesterolu we krwi, stymulujące odporność, wzmagające perystaltykę jelit. Potwierdzonymi wskazaniami do stosowania kłącza imbiru są: brak apetytu, dolegliwości dyspeptyczne, szczególnie te związane z niedokwasotą, oraz choroba lokomocyjna, w której imbir łagodzi zawroty głowy, mdłości i wymioty (6). Surowiec można stosować w różnych postaciach, zarówno wysuszony, jak i świeży. Najpopularniejsza jest forma kapsułek zawierających suszone sproszkowane kłącze, jednak w zielarniach i aptekach można spotkać również różne herbaty, standaryzowane ekstrakty suche i płynne oraz tabletki do żucia (6).

Morfologia

Imbir lekarski ma grube, poziome kłącze, podzielone na bulwiaste człony. Nad ziemią występuje kilka wysokich do 1 m pędów, przypominających w pokroju pędy trzciny. Pędy są pokryte długimi, całobrzegimi, lancetowatymi liśćmi, ułożonymi w sposób naprzemianległy. Pędy kwiatowe pokryte drobnymi liśćmi łuskowatymi osiągają wysokość do 25 cm. Kwiaty imbiru lekarskiego są grzbieciste, o trzech żółtawopomarańczowych płatkach, z dodatkową fioletową strukturą wargową. Uprawny imbir nie zawiązuje kwiatów (5, 7, 8).

Surowcem farmakopealnym (FP XI) jest wysuszone, całe lub rozdrobnione kłącze imbiru (Zingiberis rhizoma), natomiast w celach leczniczych wykorzystuje się również otrzymywany z niego olejek eteryczny (Oleum Zingiberis). Olejek (zawartość w surowcu wynosi od 1 do 4%), destylowany z parą wodną, zawiera złożoną mieszaninę związków, składającą się przede wszystkim z terpenoidów. Głównymi składnikami olejku są seskwiterpeny: α-zingiberen (20-30%), zingiberol (ar-kurkumen) (6-19%), β-seskwifelandren (7-12%) oraz β-bisabolen (5-12%), a także α-farnezan i w mniejszej ilości monoterpeny: kamfen, β-felandren, cyneol, geraniol, kurkumen, cytral, terpineol i borneol (7, 9).

Skład olejku lotnego zależy od pochodzenia i chemotypu surowca (4). W niektórych odmianach imbiru głównymi składnikami olejku są: kamfen i β-bisabolen (9). Imbir australijski zawiera w olejku przede wszystkim monoterpeny, m.in. cytral. Imbir japoński, powszechnie wykorzystywany w medycynie chińskiej, zawiera diterpeny, natomiast olejek destylowany z imbiru wietnamskiego jest bogaty głównie w utlenione monoterpeny. Dowiedziono również, że zawartość zingiberolu, jednego z głównych składników seskwiterpenowych, zwiększa się kosztem β-seskwifelandrenu i zingiberenu w trakcie przechowywania surowca (9).

Głównymi związkami warunkującymi charakterystyczny, ostry smak kłącza imbiru są gingerole (4-7,5% w surowcu). Gingerole to różnorodna grupa związków o budowie fenolowej, mająca łańcuchy boczne o różnej długości. Dominującym związkiem jest 6-gingerol, w mniejszych ilościach w surowcu są obecne również gingerole o różnej długości łańcucha (8- czy 10-gingerol). W trakcie procesu suszenia dochodzi do procesu dehydratacji gingeroli, w wyniku czego powstają szogaole. Związki te charakteryzują się ostrzejszym smakiem. Do innych związków o ostrym smaku zawartych w imbirze należą m.in. gingediole czy gingerdiony (9). W surowcu występują również: skrobia (ok. 20%), białka (10%), tłuszcze (10%) i kwasy organiczne (5, 9).

Właściwości neuroochronne

Działanie neuroochronne ekstraktów z Z. officinale zostało wykazane w badaniu na szczurzych komórkach guza chromochłonnego PC12 oraz komórkach nerwowych hipokampu pozyskanych od 18-dniowych płodów szczurzych. Ekstrakty metanolowe i chloroformowe z 27 wybranych roślin oceniano pod kątem właściwości ochronnych wobec β-amyloidu, wykonując testy MTT (redukcji enzymatycznej bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-yl-2,5-difenylotetrazoliowego)) oraz LDH (dehydrogenazy mleczanowej). W teście MTT komórki inkubowano z β-amyloidem (w stężeniu 1 μg/ml dla komórek PC12 i 3 μg/ml dla komórek nerwowych) oraz ekstraktami z 27 surowców w stężeniach 5, 10, 25, 50, 100, 150 μg/ml przez 24 godziny. Otrzymane wyniki wskazywały, że spośród 27 badanych roślin ekstrakty z imbiru najsilniej ochraniały komórki przed uszkodzeniami spowodowanymi β-amyloidem (EC₅₀ = 18-19 μg/ml dla ekstraktu chloroformowego oraz EC₅₀ = 34-40 μg/ml dla ekstraktu metanolowego). Podobne wyniki uzyskał tylko dla ekstraktu z Curcuma aromatica (odpowiednio EC₅₀ = 22-23 μg/ml i EC₅₀ = 46-53 μg/ml), natomiast pozostałe badane ekstrakty miały znacznie słabszą aktywność (EC₅₀ ≥ 78) lub w ogóle nie wykazywały właściwości neuroochronnych (10).

Test LDH również potwierdził korzystny wpływ imbiru na żywotność komórek PC12 i komórek nerwowych. Badaniom poddano te same ekstrakty co w teście MTT. Ekstrakty dodawano do hodowli komórek w stężeniu 20 μg/ml, natomiast roztwór β-amyloidu w stężeniu 5 μg/ml. Wyniki badań potwierdziły ochronne właściwości imbiru przed toksycznym działaniem β-amyloidu, które było najsilniejsze spośród badanych roślin. Wyniki były zbliżone do otrzymanych dla próby kontrolnej bez dodatku β-amyloidu, co sugerowało wysoką aktywność neuroochronną (10).

Podobnie obiecujący efekt uzyskano w badaniu przeprowadzonym przez Na i wsp. (11). W eksperymencie mysie komórki hipokampu HT22 poddane zostały działaniu roztworu 6-szogaolu o stężeniu 10 μM i roztworu β-amyloidu o stężeniu 5 μM, a następnie przeprowadzono test MTT. Wykazano, że żywotność komórek poddanych działaniu ekstraktu jest znacząco wyższa od zaobserwowanej w próbie kontrolnej z β-amyloidem (5 μM) i bez dodatku 6-szogaolu. Test LDH również potwierdził spadek cytotoksyczności β-amyloidu w próbkach zawierających 6-szogaol (10 μM).

6-szogaol ? jeden z głównych związków aktywnych farmakologicznie w kłączu imbiru ? został przebadany pod kątem właściwości zmniejszających powstawanie blaszek amyloidowych. Przeprowadzono badanie oceniające zdolność tego związku do aktywacji SORL1 ? receptora powiązanego z ApoE i lipoproteinami o niskiej gęstości, który bierze udział w zmniejszaniu akumulacji β-amyloidu i którego gen jest jednym z czynników odpowiadających za rozwój choroby Alzheimera. Do mysich komórek hipokampu HT22 dodano roztwory 6-szogaolu w stężeniach 1, 5, 10 i 20 μM, a następnie sprawdzano ekspresję genu po 12, 24 i 48 godzinach od podania związku. Wykazano, że 6-szogaol zwiększa ekspresję SORL1, przy czym efekt ten zależny był od zastosowanej dawki ? wraz ze wzrostem użytego stężenia nasilała się ekspresja genu. Ponadto stwierdzono, iż najlepsze wyniki uzyskano po 24-godzinnej inkubacji w dawkach 10 i 20 μM (11).

Oceniono także poziom β-amyloidu w mysich komórkach hipokampu HT22, do których dodano 6-szogaol (10 μM), a następnie β-amyloid (5 μM). Po analizie wykazano, że poziom β-amyloidu zmniejszył się znacząco w porównaniu z komórkami potraktowanymi tylko β-amyloidem. Ponadto w teście oceniającym agregację β-amyloidu okazało się, że 6-szogaol hamuje agregację wspomnianego szkodliwego białka w podobnym stopniu, jak moryna i czerwień fenolowa użyte jako kontrole pozytywne (12).

Biorąc pod uwagę, że β-sekretaza, APP-β i β-amyloid są elementami ścieżki amyloidogennej, 6-szogaol (jako ich inhibitor) może być obiecującym związkiem chemicznym w zapobieganiu oraz leczeniu wczesnego stadium choroby Alzheimera.