Wygląd zewnętrzny człowieka jest ważnym aspektem funkcjonowania w różnych sferach. Według badań Centralnego Biura Opinii Społecznej (CBOS) prawie 3/4 osób badanych przyznaje, że odpowiedni wygląd zewnętrzny ma wpływ na powodzenie w życiu osobistym i zawodowym (1). Istotny wpływ na samoocenę mają mass media, które rozpowszechniają idealny wizerunek. Zmienia się przez to postrzeganie własnego ciała, w szczególności w grupie dorastających nastolatek. Niedopasowanie do obowiązującego kanonu skutkuje obniżeniem samooceny, wycofaniem z życia towarzyskiego, trudnościami w nawiązywaniu relacji (2).

Pogoń za pięknem i chęć uzyskania jak najszybszych efektów napędza popyt na środki i zabiegi, które mimo powszechnej opinii, nie są obojętne dla zdrowia i życia. Część działań niepożądanych (ang. side effects – SEF) jest idiopatyczna i nie można wskazać grup pacjentów/klientów bardziej podatnych na ich wystąpienie. Część jednak może dotyczyć ze zwiększonym prawdopodobieństwem konkretnych grup osób. Dlatego wiedza o działaniach niepożądanych jest niezwykle ważna. Kosmetologia powinna wypracować wzorem pharmacovigilance podobne narzędzia monitorowania i kontrolowania SEF preparatów i zabiegów kosmetycznych (3).

Retinoidy znalazły zastosowanie w kosmetyce ze względu na poprawę wyglądu oraz zadowalające efekty w walce z chorobami skóry. W niniejszej pracy dokonano analizy piśmiennictwa dotyczącego bezpieczeństwa stosowania retinoidów w terapii doustnej oraz po aplikacji zewnętrznej. Analiza miała na celu zwrócenie uwagi na częstość występujących poszczególnych SEF, możliwe konsekwencje natychmiastowe i długoterminowe oraz sposoby ich unikania lub niwelowania.

Dokonano przeglądu naukowych, internetowych baz danych i zasobów bibliotecznych AWF w Krakowie. Wyszukano prace w języku polskim i angielskim do 2018 roku zawierające następujące słowa kluczowe: retinoidy (retinoids), witamina A (vitamin A), skutki uboczne retinoidów (retinoids SEF), przedawkowanie (overdose), izotretynoina (isotretinoin), toksyczność witaminy A (vitamin A toxicity). Analizie poddano prace oryginalne, kazuistyczne i przeglądowe.

Bronikowska i Wojnowska (4) wskazały najczęstsze zastosowania tej grupy środków farmakologicznie czynnych (tab. 1). Retinoidy hamują podziały komórkowe przy nadmiernej proliferacji oraz przyspieszają ten proces, gdy zachodzi on zbyt wolno. Mają zdolność modulowania odpowiedzi immunologicznej (7). W kosmetologii stosowane są w zabiegach do skóry dojrzałej, ze względu na pobudzanie wytwarzania białek naskórkowych. Oprócz regulowania kolorytu skóry i wpływu na gęstość, retinoidy mają zdolność do redukcji wydzielanego łoju oraz dobrze wpływają na trudno gojące się rany (8). Wykorzystane są w leczeniu łuszczycy, liszaju czy łupieżu. Odgrywają znaczącą rolę podczas wzrostu włosów, paznokci, kości czy tworzenia szkliwa nazębnego. Regulują rozłożenie melaniny w skórze (8, 9).

Związki z grupy witaminy A są lipofilne i stosunkowo łatwo ulegają procesowi utleniania. Dlatego też preparaty zawierające retinoidy, prócz dobrze dobranej bazy kosmetycznej, powinny posiadać w swoim składzie odpowiednią ilość antyoksydantów. W 2009 roku został wprowadzony ester galusanu retinylu. Spowalnia on reakcje chemiczne tyrozynazy i melanogenezy. Działa wybielająco, zmniejsza aktywność enzymu wpływającego na degradację elastyny i działa przeciwrodnikowo. Cechuje się większą stabilnością oraz właściwościami przeciwnowotworowymi. W 2010 roku opublikowano dane dotyczące estru kwasu all-trans retinowego i all-trans retinolu, który wykazuje większe możliwości regeneracji skóry w porównaniu do powszechnie znanego retinolu. Połączenie to daje efektywną redukcję zmarszczek, a dzięki blokadzie grupy karboksylowej toksyczność związku została zminimalizowana (10).

Pierwszym elementem wchłaniania retinoidów lub prowitamin dostarczanych doustnie jest rozpuszczanie w fazie tłuszczowej posiłku. Uważa się, że tylko wolne formy witaminy są wchłaniane przez błonę śluzową jelit, natomiast formy estrowe są najpierw hydrolizowane (głównie w dwunastnicy). W dawkach farmakologicznych retinol wchłaniany jest do komórek jelitowych poprzez dyfuzję prostą, dla prowitamin A, nośnikiem jest białko STRA6 (ang. stimulated by retinoic acid) – zostało ono zidentyfikowane jako specyficzny receptor dla RBP (ang. retinoid binding proteins). Po wchłonięciu przez enterocyty retinol jest estryfikowany przez LRAT (ang. lecithin retinyl acyltransferaze) oraz ARAT (ang. acyl-CoA acyltransferaze). Głównym produktem jest palmitynian retinylu (11).

Do transportu retinoidów konieczne są wyspecjalizowane białka występujące w osoczu – RBP oraz w cytoplazmie – CRBP (ang. cellular retinoid binding proteins). Zadaniem białek RBP jest wiązanie retinoidów oraz ich transport, natomiast białko CRBP z retinoidem tworzy substrat do dalszych procesów zachodzących w organizmie i odpowiada za transport do jądra komórkowego. Wyróżniono dwie formy białka CRBP: 1 i 2. CRBP-1 odpowiada za właściwy poziom kwasu rutynowego w tkankach, CRBP-2 jest przeważającą formą występującą w naskórku i warunkuje działanie witaminy A w tym obszarze. Wskazuje się, że wpływa na różnicowanie komórek naskórka. Wykazano między innymi, że bardzo wysoki poziom białka CRBP-2 (800% wyższy w porównaniu do poziomu w skórze zdrowej) występuje u chorych z zaburzeniami keratynizacji (łuszczyca, rybia łuska, choroba Dariera, łupież czerwony mieszkowy i rogowacenie mieszkowe) (12). Wyróżniono specyficzne receptory retinoidowe pozwalające na wiązanie się ligandów pochodnych witaminy A. Wśród nich wyróżnia się: RAR (ang. retinoid acid receptors) – receptory odpowiadające za wiązanie kwasu retinowego oraz RXR (ang. retinoid X receptors) – receptory retinoidowe X. Retinoidy mogą się wiązać z receptorami trojako – wyłącznie z RXR (beksaroten), wyłącznie z RAR (tretynoina, izotretynoina oraz tazaroten) lub zarówno z RAR, jak i z RXR (alitretynoina) (7). Receptory retinoidowe nie są rozmieszczone w organizmie równomiernie (13). W największych ilościach obecne są w komórkach, takich jak: naskórek, mieszki włosowe, komórki układu immunologicznego (np. komórkach Langerhansa), gruczoły łojowe. Ich ilość jest zmienna w zależności od występujących stanów zapalnych, chorób czy aktualnego stanu cyklu rozwojowego komórek (7, 14).

Koncepcja intrakrynna retinoidów (oznaczająca wywieranie efektów biologicznych wewnątrz komórki, w której hormon został wytworzony) zapewnia odpowiednią ilość ligandów dostępnych dla receptorów jądrowych. W komórkach retinoid jest przekształcany w cząsteczki łączące się z receptorami jądrowymi, wykazuje swoją aktywność, a następnie zostaje inaktywowany. Wymagana ilość ligandów potrzebnych do aktywacji właściwych szlaków jest niska, a organizm jest w stanie kontrolować homeostazę poprzez zdolność do dezaktywacji nadmiernej ilości retinoidów (9).

Działania niepożądane (SEF) retinoidów mogą objawiać się wielokierunkowo. Najbardziej niebezpieczne dla zdrowia są skutki niepożądane ogólnoustrojowe. Najłatwiej jednak, oraz najszybciej, zauważalne są zmiany skórne. Pojawiają się szorstkość, suchość i łuszczenie. W 2008 roku opublikowano wyniki badań nad estrem kwasu all-trans retinowego i all-trans retinolu, który to ma większą zdolność do regeneracji skóry, niż sam retinol. Dzięki zablokowaniu grupy karboksylowej udało się zminimalizować poziom toksyczności tego preparatu (10). Wśród ogólnoustrojowych SEF wskazano: uczucie senności lub bezsenność, mdłości i bóle głowy. Niezależnym czynnikiem modulującym typ tych działań okazał się wiek pacjenta. Wpływ wieku uwidacznia się już na przykładzie typów objawów hiperwitaminozy (tab. 2).

Głównym działaniem niepożądanym tej grupy preparatów jest teratogenność. Bezwzględnie nie można ich stosować u kobiet w ciąży, natomiast każda kobieta, która zamierza poddać się terapii pochodnymi witaminy A, musi zadbać o antykoncepcję zarówno przed stosowaniem retinoidów, w trakcie, jak i po zakończeniu terapii. Długość okresu karencji jest zależna od typu stosowanego retinoidu. Dla acytretyny wymaga się antykoncepcji 4 tygodnie przed rozpoczęciem farmakoterapii oraz 3 lata po jej zakończeniu. W przypadku izotretynoiny nakazuje się antykoncepcję miesiąc przed oraz 1-2 miesiące po zakończeniu farmakoterapii (6). U kobiet ciężarnych, zwłaszcza w I trymestrze, stosowanie pochodnych witaminy A może skutkować poważnymi uszkodzeniami płodu, takimi jak (6): wady twarzoczaszki (wodogłowie, małogłowie), mikroftalmia (małoocze), wady ucha zewnętrznego, wady układu sercowo-naczyniowego, wady CUN. Ludzkie zarodki są bardziej wrażliwe niż inne gatunki ze względu na powolną eliminację retinoidów z organizmu. W 2017 roku opisano przypadek noworodka, którego matka przez 2 pierwsze miesiące ciąży przyjmowała dziennie 20 mg izotretynoiny w celu wyleczenia trądziku (18). Dziecko urodziło się z wadami twarzoczaszki, bez lewej małżowiny usznej oraz z wadą wrodzoną prawej małżowiny usznej, wadą serca i zniekształceniem centralnego systemu nerwowego.

Działania niepożądane retinoidów można zaobserwować w większości układów organizmu człowieka (tab. 3).