Palenie tytoniu stanowi główny czynnik zagrożenia zdrowia ludzkiego. Na świecie około 1,3 mld osób używa tytoniu, z czego rocznie około 6 mln umiera z powodu chorób związanych z paleniem (1). Najczęstszymi przyczynami zgonów palaczy są przede wszystkim choroby układu sercowo-naczyniowego i choroby nowotworowe, takie jak: rak płuc, jamy ustno-gardłowej, krtani, nerki, trzustki i żołądka (2). Aż 24% Polaków i 18% Polek wciąż pali papierosy (3).

Najskuteczniejszą metodą ograniczenia ryzyka zdrowotnego i zapobiegania śmiertelności wśród palaczy jest zaprzestanie palenia. Udowodniono, że poprzez zaniechanie palenia zmniejsza się ryzyko przedwczesnej śmierci związanej z kontynuowaniem palenia aż o około 90% (4).

W Europie (także w Polsce) i Ameryce Północnej 80% palaczy deklaruje chęć rzucenia palenia papierosów. Jednak ze względu na szczególną złożoność problemu palenia, jedynie tylko 5% z nich jest w stanie rzucić palenie bez żadnego wspomagania (5). Odsetek całkowitej abstynencji wśród rzucających palenie papierosów po 6 miesiącach od podjęcia próby zaprzestania palenia wynosi tylko 7% (6).

Za uzależnienie od tytoniu odpowiada nikotyna. W leczeniu uzależnienia od nikotyny zaleca się stosowanie metod behawioralnych i środków farmakologicznych, wśród których rekomenduje się: nikotynową terapię zastępczą (NTZ), bupropion i wareniklinę. Wszystkie te środki mają dość ograniczoną skuteczność, a koszt pełnej kuracji nimi w wielu krajach (w tym i w Polsce) jest często zbyt wysoki dla większości palaczy i systemów opieki zdrowotnej; dlatego zalecane leczenie farmakologiczne uzależnienia od nikotyny jest niedostępne dla milionów palaczy na świecie. Zatem, jednym z najważniejszych priorytetów w badaniach nad leczeniem nikotynizmu, a przez to prewencji wielu zagrażających życiu chorób, jest poszukiwanie leków, które byłyby nie tylko skuteczne i bezpieczne, ale i dostępne dla palaczy.

Uważa się, że cytyzyna jest najstarszym środkiem stosowanym w celu zaprzestania palenia tytoniu (7, 8).

Cytyzyna jest trójpierścieniowym alkaloidem chinolizydynowym i występuje głównie w roślinach z rodziny motylkowych (Leguminosae, Fabaceae), np. złotokapie zwyczajnym (Laburnum anagyroides, Cytisus laburnum, Golden Rain), a także Sophora, Anagyris, Baptisia, Genista, Retama, Thermopsis i Ulex spp. (7, 9, 10). Na skalę przemysłową cytyzyna jest otrzymywana z nasion (zawartość 1-3%), niekiedy z liści (0,3%) i kwiatów (0,2%) złotokapu zwyczajnego.

Historia wykorzystania roślin, w których znajduje się cytyzyna, sięga tysięcy lat. Już Indianie w Ameryce spożywali części roślin zawierających cytyzynę podczas rytualnych magicznych obrzędów (11). W Europie wyciągi alkoholowe ze złotokapu wykorzystywano od setek lat do różnych celów w medycynie ludowej. Podczas II wojny światowej liście złotokapu służyły jako substytut tytoniu (12).

Jako lek ułatwiający zaprzestanie palenia tytoniu cytyzyna została zastosowana pierwszy raz w Bułgarii w latach 60. XX wieku w postaci tabletek (Tabex, Sopharma, Bułgaria). Rok później opublikowano pierwsze badania kliniczne wykazujące przeciwnikotynową skuteczność alkaloidu (13). Począwszy od lat 60. cytyzyna jest szeroko stosowana w Europie Środkowej i Centralnej, a także Azji Centralnej (14). Obecnie, jako lek ułatwiający zaprzestanie palenia tytoniu jest dostępna na rynkach czterech krajów Unii Europejskiej (Bułgaria, Litwa, Łotwa i Polska) i 13 krajów poza Unią.

Polska jest jedynym krajem na świecie, w którym cytyzyna jest dostępna w postaci dwóch preparatów: tabletek (Tabex, Sopharma, Recigar, Adamed) i mikronizowanych kapsułek (Desmoxan, Aflofarm). W Polsce od 2005 roku było nią leczonych prawie 30% palaczy, czyli około 2,6 mln osób (15). Według ekspertów, stosowanie cytyzyny w istotny sposób może odpowiadać za zmniejszenie liczby palaczy w Polsce (16), ale ocena jej wpływu na redukcję palenia w Polsce wymaga przeprowadzenia badań na poziomie populacji. Jednym z powodów szerokiego stosowania cytyzyny jest jej dostępność dla palaczy. Dostępność leku w znacznym stopniu jest uwarunkowana jego ceną. Koszt terapii cytyzyną jest kilkunastokrotnie mniejszy od kosztów terapii warenikliną, burpopionem lub nikotynową terapią zastępczą (NTZ), a czas trwania pełnego leczenia jest najkrótszy spośród wymienionych farmakoterapii (tab. 1).

Co interesujące, cytyzyna stała się polską „specjalnością”, bowiem odkrycie „na nowo” cytyzyny nastąpiło właśnie w Polsce. W 2006 roku ukazała się pierwsza anglojęzyczna praca naukowa na temat potencjału cytyzyny w terapii nikotynizmu (7). Efektem działań polskich naukowców było zainteresowanie mało dotychczas znanym lekiem naukowców i lekarzy w Europie Zachodniej i USA. Zaowocowało to opublikowaniem badań wykazujących, że cytyzyna jest bardziej skutecznym środkiem leczącym z palenia tytoniu od placebo (17-19), a przy tym kilkakrotnie tańsza od innych leków przeciwnikotynowych. Ma to ogromne znaczenie dla populacji palaczy w krajach rozwijających się, których nie stać na leczenie przeciwnikotynowe za pomocą rekomendowanych leków. Odkrycie i wprowadzenie na rynek warenikliny, leku wzorowanego na cytyzynie, a przede wszystkim wyniki badań klinicznych sprawiły, że zainteresowanie cytyzyną w ostatnich latach na świecie ogromnie wzrosło i stała się ona atrakcyjną alternatywą dla dotychczasowych terapii antynikotynowych. W 2016 roku cytyzyna została zarejestrowana jako naturalny produkt dostępny bez recepty w Kanadzie (20, 21), a obecnie trwają intensywne badania naukowe w ramach programu mającego na celu wprowadzenie cytyzyny na światowy rynek globalny (22).

Niniejsza praca przeglądowa podsumowuje właściwości farmakologiczne cytyzyny, wyjaśnia mechanizm działania antynikotynowego i dyskutuje jej skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w oparciu o wyniki badań nieklinicznych i klinicznych, a także metaanaliz. Ponadto, praca przedstawia implikacje praktyczne ostatnio uzyskanych dowodów naukowych na skuteczność cytyzyny oraz stara się określić miejsce tego leku w terapii uzależnienia od nikotyny w przyszłości.

Nikotyna jest składnikiem tytoniu odpowiedzialnym za rozwój uzależnienia. Uzależnienie od tytoniu jest procesem złożonym i wieloczynnikowym. Składają się nań: pragnienie uzyskania efektów działania farmakologicznego nikotyny, mechanizmy genetyczne, wyuczone skojarzenia, czynniki środowiskowe i ulga związana z łagodzeniem objawów towarzyszących odstawieniu nikotyny (23).

Nikotyna zawarta w dymie papierosowym bardzo szybko przenika do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W układzie limbicznym mózgu powoduje uwolnienie wielu neuroprzekaźników, które zmniejszają poziom lęku i napięcia (kwas gamma-aminomasłowy, endorfiny), pobudzają (noradrenalina, acetylocholina), poprawiają funkcje poznawcze i pamięć (noradrenalina, acetylocholina, kwas glutaminowy), poprawiają nastrój (serotonina), a także obniżają apetyt (noradrenalina, serotonina, dopamina) (24). Wśród uwalnianych wskutek palenia papierosów neuroprzekaźników kluczowe znaczenie ma dopamina. Wpływa ona na ośrodek nagrody w mózgu, powodując m.in. nasilenie efektu odczuwania przyjemności. Zaprzestanie palenia papierosów przez osobę uzależnioną powoduje obniżenie stężenia dopaminy w układzie mezolimbicznym, a to z kolei prowadzi do wystąpienia tzw. zespołu odstawienia. Objawia się on złym samopoczuciem, lękiem i niepokojem, obniżeniem nastroju, osłabieniem, bezsennością, nasileniem kaszlu, zaburzeniami koncentracji i pamięci oraz objawami wegetatywnymi, które skłaniają osobę uzależnioną do sięgnięcia po kolejnego papierosa. W ten sposób powstaje błędne koło uzależnienia, które bardzo trudno jest przerwać (ryc. 1).

Powszechnie przyjmuje się, że działanie uzależniające nikotyny wynika, przynajmniej w części, z jej oddziaływania na system acetylocholinergicznych receptorów nikotynowych (nAChR) podtypu α4β2 (25). Pobudzenie tych receptorów otwiera kanał, przez który napływają do wnętrza komórki jony wapnia lub sodu (26). To z kolei zwiększa uwalnianie dopaminy i innych neuroprzekaźników, czego wynikiem są opisane powyżej efekty kliniczne.

Optymalny środek stosowany w leczeniu uzależnienia od nikotyny powinien zatem działać dwojako ? z jednej strony blokować dostęp nikotyny do α4β2 nAChR, by nie dochodziło do nadmiernego uwalniania dopaminy i występowania efektów nagradzających, zaś z drugiej strony, w sytuacji braku nikotyny, zwiększać stężenie dopaminy, co łagodziłoby objawy odstawienne. Cytyzyna, która jest kompetycyjnym (konkurencyjnym) częściowym agonistą α4β2 nAChR (27-32), spełnia oba warunki.