Żywokost lekarski (Symphytum officinale L.) jest rośliną leczniczą od tysięcy lat wykorzystywaną w medycynie tradycyjnej. Dioskurides już około 60 r. n.e. stosował wyciąg z rozdrobnionego korzenia żywokostu na „przepukliny i krwioplucie” oraz zewnętrznie „na rany i stany zapalne”. Do XVII wieku wskazania do stosowania korzenia znacznie rozszerzono, uznając go za skuteczne panaceum w schorzeniach układu oddechowego, układu pokarmowego oraz złamaniach kości, stłuczeniach, nadmiernych krwawieniach menstruacyjnych, zakrzepach i hemoroidach (1). Zakres stosowania wewnętrznego korzenia żywokostu do końca XX wieku obejmował nieżyt żołądka i jelit, chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy, uszkodzenia błony śluzowej układu pokarmowego oraz stany zapalne zlokalizowane w obrębie górnych i dolnych dróg oddechowych, w tym choroby płuc (2).

Frost i wsp. (3) donoszą, że liść i korzeń żywokostu, zarówno wysuszone, jak i świeże, są stosowane przez 75% brytyjskich zielarzy w dolegliwościach bólowych i stanach zapalnych zlokalizowanych w układzie kostno-mięśniowym, w tym będących wynikiem urazów, tj. złamaniach i pęknięciach kości, stłuczeniach objawiających się zasinieniem i obrzękiem oraz stanach pooperacyjnych.

Obecnie, ze względu na wykrycie hepatotoksycznych alkaloidów pirolizydynowych (PA) stosowanie produktów z korzenia żywokostu jest ograniczone jedynie do aplikacji zewnętrznej na nieuszkodzoną skórę (4).

Utrzymująca się popularność preparatów z wyciągami Symphytum officinale, pomimo doniesień o zagrożeniach zdrowotnych związanych z PA, wynika częściowo z krytycznego podejścia do metod badawczych, oceniających bezpieczeństwo ich stosowania. Problemy związane z błędną identyfikacją surowców roślinnych, bezpośrednie i pozbawione głębszej analizy przenoszenie wyników badań z modelu zwierzęcego na organizm ludzki (5) czy obserwowane różnice w poziomie wchłaniania alkaloidów pirolizydynowych w zależności od drogi podania (6) powodują, że formułowane wnioski nie opisują rzeczywistego ryzyka związanego z zewnętrznym stosowaniem surowca.

Celem pracy jest przedstawienie aktualnej wiedzy o korzeniu żywokostu lekarskiego w kontekście jego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w oparciu o zebrane doniesienia naukowe.

W 2001 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA), opierając się na doniesieniach o hepatotoksyczności korzenia żywokostu, nakazała wycofanie z rynku produktów zawierających ten surowiec (7). Obecnie, Europejska Agencja Leków (EMA) w raporcie z 2015 roku dopuszcza na rynek europejski produkty z wyciągami z korzenia żywokostu jedynie do stosowania zewnętrznego na nieuszkodzoną skórę. Jednocześnie uznaje za bezpieczną dzienną dawkę alkaloidów pirolizydynowych 0,007 μg/kg, z zastrzeżeniem odnośnie do okresu przyjmowania surowca w krótkotrwałych terapiach do 10 dni (4). Jest to znacząca zmiana w porównaniu ze stanowiskiem z 2012 roku, w którym EMA ograniczała stosowanie surowca do 4-6 tygodni w roku. W niektórych krajach, takich jak Niemcy, Austria czy Węgry, są zarejestrowane produkty lecznicze z korzeniem żywokostu, których nie dotyczą wymienione limity czasu stosowania. Jest to wynikiem obniżonej i kontrolowanej w wyciągach z korzenia żywokostu zawartości alkaloidów pirolizydynowych, a nawet niekiedy całkowicie ich pozbawionych w rezultacie zastosowania zmodyfikowanego procesu technologicznego ich wytwarzania. Jakkolwiek, w niektórych doniesieniach informowano o spadku aktywności przeciwzapalnej ekstraktów z surowca jako wyniku stosowania wymienników kationowych, eliminujących alkaloidy pirolizydynowe (8).

W Polsce dostępne są jedynie produkty z przetworami z korzenia żywokostu o statusie produktów kosmetycznych. Jednocześnie, sklepy zielarskie oferują wysuszony korzeń i liść żywokostu oraz olej żywokostowy o niekontrolowanej zawartości alkaloidów pirolizydynowych, które w zależności od potrzeb i wiedzy (lub braku wiedzy) konsumenta mogą być wykorzystane zarówno zewnętrznie, jak i wewnętrznie (liść i korzeń). Liść żywokostu lekarskiego nie posiadając monografii EMA, w świetle obowiązujących na terenie UE regulacji nie powinien być uwzględniany jako substancja roślinna. Jednak na rynkach niektórych krajów europejskich dostępna jest maść Traumaplant zawierająca 10% soku pozbawionego obecności alkaloidów pirolizydynowych ze świeżych części nadziemnych innego gatunku żywokostu, mianowicie żywokostu rosyjskiego – Symphytum x uplandicum.

Podstawowym ograniczeniem leczniczego stosowania korzenia żywokostu jest hepatotoksyczność alkaloidów pirolizydynowych. Związki te są metabolizowane przez cytochrom P450 do N-tlenków lub dehydroretronecyny, silnie toksycznego metabolitu pirolowego o właściwościach alkilujących, prowadzących do uszkodzeń śródbłonka naczyń krwionośnych wątroby i innych narządów. W przebiegu ostrej lub przewlekłej toksyczności jest możliwe dalsze enzymatyczne przekształcanie N-tlenków alkaloidów do wysoko reaktywnych związków elektrofilowych, wykazujących zdolność do akumulacji w organizmie i wiążących się ze strukturami komórkowymi (9). Szereg wyników badań potwierdza hepatotoksyczność, genotoksyczność i mutagenność alkaloidów pirolizydynowych (9, 10). W modelach zwierzęcych obserwowano stymulację powstawania zmian nowotworowych w wielu narządach, głównie wątrobie, płucach, nerkach, pęcherzu moczowym oraz na skórze (10), brak jednak jednoznacznych dowodów na indukcję procesów nowotworzenia i powstawania guzów u ludzi jako rezultatu stosowania wyciągów roślinnych, zawierających alkaloidy pirolizydynowe.

Problemami w badaniach toksyczności alkaloidów pirolizydynowych są duża zmienność międzygatunkowa procesów metabolizmu i wrażliwość osobnicza na alkaloidy pirolizydynowe. Wśród zastosowanych modeli zwierzęcych dominują wrażliwe na alkaloidy pirolizydynowe myszy, szczury (11) oraz kurczaki (12). Inne gatunki zwierząt laboratoryjnych, takie jak świnki morskie, króliki, chomiki, wykazują wysoką odporność na działanie tych związków (13).

Odnotowane wcześniej przypadki zatruć u ludzi były spowodowane doustnym przyjmowaniem produktów ziołowych, zawierających alkaloidy pirolizydynowe, i skutkowały konsekwencjami zdrowotnymi, takimi jak marskość wątroby w przebiegu ostrych zatruć oraz choroba zarostowa żył wątrobowych przy długotrwałym kontakcie (14-17). Należy podkreślić, że ujawnione klinicznie przypadki zatruć nie zawsze wskazywały na żywokost lekarski (Symphytum officinale) jako czynnik etiologiczny. Ze względu na duże podobieństwo morfologiczne korzenie bardziej toksycznych gatunków, takich jak żywokost rosyjski (Symphytum x uplandicum) czy żywokost szorstki (Symphytum asperum), były błędnie identyfikowane jako Symphytum officinale (5). Ponadto w niektórych preparatach, oprócz deklarowanego w składzie żywokostu lekarskiego, były obecne jako zanieczyszczenia inne surowce zawierające alkaloidy pirolizydynowe (17). Wartym podkreślenia jest fakt wykazania wielokrotnie niższej zawartości alkaloidów pirolizydynowych w liściach żywokostu rosyjskiego w porównaniu z korzeniami. W publikacji opisującej przypadek zatrucia kapsułkami żywokostowo-pepsynowymi Ridker i wsp. (18) podkreślają brak możliwości jednoznacznej identyfikacji surowca i jego odmiany. Podobnie w cytowanej w kontekście toksyczności żywokostu lekarskiego pracy Zuckerman i wsp. (14) opisywano zatrucie nieokreślonym „tradycyjnym lekiem ziołowym” z rozpoznaniem jako składnika Senecio latifolius z rodziny Compositae, charakteryzującym się znacząco wyższą zawartością alkaloidów pirolizydynowych w porównaniu z żywokostem.

W świetle powyższych doniesień, zgodnie z zaleceniami EMA należy zachować szczególną ostrożność i świadomość ryzyka związanego z wewnętrznym stosowaniem korzenia żywokostu. Dotychczas brak jest danych o toksyczności alkaloidów pirolizydynowych przy podaniu na skórę wyciągu z korzenia żywokostu.

W badaniach na szczurach wskazano na bezpieczeństwo stosowania wyciągów z żywokostu w preparatach dermatologicznych, uzyskując przy aplikacji na skórę 20-50-krotnie niższe stężenia alkaloidów pirolizydynowych i ich N-tlenków w moczu, w porównaniu z podaniem per os. Jakkolwiek potwierdza to fakt przenikania alkaloidów przez skórę, to jednak należy podkreślić, że obserwowana zawartość związków w moczu wyniosła jedynie 0,1-0,4% zastosowanej dawki (19). Podobne wyniki uzyskano w przeprowadzonych przez Jedlinszki i wsp. (6) badaniach oceny przenikania likopsaminy przez błony syntetyczne (0,1-0,72% po 72 godz.) i ludzki naskórek (0,04-0,22%). Wskazują one jednoznacznie, że wymagane przez EMA limity są praktycznie niemożliwe do przekroczenia przy zewnętrznym stosowaniu surowca.

W dyskusji o toksyczności żywokostu lekarskiego często pomija się korzystny, synergistyczny wpływ pozostałych związków obecnych w surowcu. Większość badań była prowadzona na wyizolowanych alkaloidach (6, 12, 19), a nie wyciągach roślinnych je zawierających. Doniesienia o właściwościach hepatoochronnych obecnego w liściu i korzeniu żywokostu w stosunkowo wysokich stężeniach kwasu rozmarynowego (20) sugerują potrzebę badania surowych wyciągów pod kątem ich potencjalnych efektów niwelowania toksyczności alkaloidów.

Surowce otrzymywane z Symphytum officinale charakteryzują się zróżnicowanym składem chemicznym, który pomimo długiego okresu ich stosowania w lecznictwie wciąż pozostaje w pełni nierozpoznany.

Związkiem wyróżniającym żywokost na tle innych gatunków roślin jest alantoina – pochodna mocznika. Jej zawartość w korzeniu wynosi od 0,6 do 2,55% (4, 21), a niekiedy osiąga nawet 4,7% (22). Brak jest jednoznacznych danych o zawartości alantoiny w liściach. Foster (23) podaje, że wynosi ona 0,3%, a Sousa i wsp. (24) oraz Teixeira i Duarte (25) wskazują na wielokrotnie niższą zawartość alantoiny w liściach w porównaniu z korzeniem (odpowiednio 1 mg/g i 7-25,5 mg/g oraz 2,6-7,8 mg/g i 13,2-17,7 mg/g). W badaniach akumulacji alantoiny w różnych częściach rośliny zawartość w młodych liściach, zebranych w okresie letnim, była wielokrotnie wyższa (około 130 mg/g), w porównaniu z korzeniem (około 7 mg/g) (26).

Zidentyfikowany w korzeniu żywokostu przez Hiermann i Writzel (27) glikopeptyd o masie cząsteczkowej około 9000 Da posiada właściwości przeciwzapalne. Jest on zbudowany z 16 aminokwasów (w tym 8 egzogennych, mianowicie: treoniny, waliny, izoleucyny, leucyny, fenyloalaniny, lizyny, histydyny, argininy) oraz fruktozy, glukozy, galaktozy i arabinozy obecnych w stosunku ilościowym 2:2:1:1.