*Wiktor Krawczyk, Zbigniew Lorenc, Jakub Wantulok, Michał Święch
Co z tą radioterapią w leczeniu raka odbytnicy?
What about radiotherapy for rectal cancer?
Department of General, Colorectal and Multiorgan Trauma Clinical Surgery, Medical University of Silesia in Katowice
Streszczenie
Rak odbytnicy stanowi jedno z najtrudniejszych wyzwań w onkologii ze względu na wysokie ryzyko nawrotów oraz liczne powikłania związane z leczeniem. W ostatnich dziesięcioleciach nastąpił znaczący postęp w leczeniu tego nowotworu, głównie dzięki wprowadzeniu techniki całkowitego wycięcia mezorektum (TME) oraz zastosowaniu okołooperacyjnej radioterapii i chemioterapii. Technika TME, rozwinięta w latach 80. XX wieku, zrewolucjonizowała chirurgię raka odbytnicy, znacząco redukując częstość nawrotów miejscowych i poprawiając wyniki leczenia. Dodatkowo, wdrożenie radioterapii okołooperacyjnej, zarówno w formie terapii neoadiuwantowej, jak i adiuwantowej, przyczyniło się do dalszej redukcji ryzyka wznowy nowotworu i poprawy przeżywalności pacjentów. Całkowita terapia neoadiuwantowa (TNT) zyskuje na znaczeniu jako podejście w leczeniu raka odbytnicy w stadium II-III. TNT łączy chemioradioterapię (ChRT) z chemioterapią przed operacją i pokazuje obiecujące wyniki. Badania fazy II i III, takie jak RAPIDO i UNICANCER-PRODIGE 23, wykazały, że TNT prowadzi do wyższych wskaźników całkowitej odpowiedzi patologicznej, poprawia długoterminowe przeżycie (DFS), obniża wczesne powikłania oraz zmniejsza ryzyko nawrotów miejscowych. Nie ustalono jednak, czy lepsze wyniki daje wcześniejsze podanie chemioterapii czy ChRT. Badania także porównywały TNT z konwencjonalnymi terapiami, wskazując na korzyści w kontekście skuteczności leczenia i mniejszej toksyczności. W artykule omówiono różne podejścia do leczenia okołooperacyjnego ze szczególnym uwzględnieniem radioterapii. Przedstawione zostały także najnowsze badania kliniczne, które wskazują na dalsze możliwości poprawy wyników leczenia poprzez optymalizację terapii skojarzonej.
Summary
Rectal cancer represents one of the most difficult oncological challenges due to its high risk of recurrence and multiple treatment complications. Recent decades have witnessed significant advances in the treatment of this malignancy, mainly due to the introduction of Total Mesorectal Excision and the use of perioperative radiation therapy and chemotherapy. Total mesorectal excision, developed in the 1980s, revolutionised rectal cancer surgery, significantly reducing local recurrence rates and improving treatment outcomes. Additionally, the implementation of both neoadjuvant and adjuvant perioperative radiation therapy has further reduced the risk of recurrence and improved patient survival. Complete neoadjuvant therapy (CNT) is gaining importance as an approach in the treatment of stage II-III rectal cancer. CNT combines chemoradiotherapy (ChRT) with chemotherapy before surgery and shows promising results. Phase II and III studies, such as RAPIDO and UNICANCER-PRODIGE 23, have shown that CNT leads to higher rates of complete pathological response, improves long-term survival (DFS), reduces early complications, and reduces the risk of local recurrence. However, it is not clear whether earlier chemotherapy or ChRT provides better results. Studies have also compared CNT with conventional therapies, indicating benefits in terms of treatment efficacy and lower toxicity. The paper discusses various approaches to perioperative management with a special focus on radiation therapy. It also presents recent clinical trials suggesting the possibility of further improvement of treatment outcomes by optimising combination therapy.
Rak odbytnicy jest jednym z najczęściej występujących nowotworów przewodu pokarmowego, stanowiąc istotne wyzwanie kliniczne ze względu na swoją złożoność i skłonność do nawrotów. W ostatnich latach postęp w diagnostyce oraz terapiach onkologicznych znacznie poprawił wyniki leczenia, jednak rak odbytnicy nadal pozostaje trudnym w terapii schorzeniem, wymagającym zastosowania wielokierunkowego podejścia terapeutycznego.
Historycznie podejście do leczenia raka odbytnicy opierało się głównie na interwencjach chirurgicznych, które w tamtym czasie miały jednak wiele ograniczeń. Operacje były obarczone wysokim ryzykiem powikłań, a wskaźniki nawrotów miejscowych były alarmująco wysokie. Niska precyzja chirurgiczna oraz brak zaawansowanych technik wspomagających powodowały, że wielu pacjentów cierpiało z powodu poważnych powikłań, takich jak nietrzymanie stolca, co miało znaczący wpływ na jakość życia.
Przełomem w chirurgicznym leczeniu raka odbytnicy było wprowadzenie techniki całkowitego wycięcia mezorektum (TME) przez holenderskiego chirurga Richarda J. Healda w latach 80. XX wieku.
Wyniki leczenia po wprowadzeniu TME były imponujące. W licznych badaniach wykazano, że TME znacząco redukuje ryzyko nawrotów miejscowych do poziomu poniżej 10%, co stanowiło ogromną poprawę w porównaniu z wcześniejszymi technikami chirurgicznymi. Dodatkowo, precyzyjna resekcja mezorektum zmniejszyła liczbę powikłań związanych z przewodem pokarmowym, co przekładało się na lepszą jakość życia pacjentów.
Jednym z kluczowych elementów współczesnego leczenia raka odbytnicy jest radioterapia okołooperacyjna, która odgrywa istotną rolę w redukcji ryzyka wznowy nowotworu oraz poprawie przeżywalności pacjentów. Celem tego artykułu jest szczegółowe omówienie roli radioterapii okołooperacyjnej w leczeniu raka odbytnicy, ze szczególnym uwzględnieniem jej zastosowania w ramach podejścia neoadiuwantowego i adiuwantowego. Przedstawione zostaną najnowsze badania kliniczne, które podkreślają znaczenie tej metody, a także omówione zostaną potencjalne korzyści i wyzwania związane z jej stosowaniem w praktyce klinicznej.
Neoadiuwantowa/adiuwantowa terapia w przypadku raka odbytnicy w stadium II (T3-4, choroba bez przerzutów do węzłów chłonnych z naciekiem guza przez ścianę mięśniową) lub stadium III (choroba z przerzutami do węzłów chłonnych bez odległych przerzutów) zazwyczaj obejmuje leczenie lokoregionalne z powodu stosunkowo wysokiego ryzyka nawrotu miejscowego. Ryzyko to jest związane z bliskim sąsiedztwem odbytnicy ze strukturami miednicy i narządami, brakiem otaczającej odbytnicę surowicówki oraz trudnościami technicznymi związanymi z uzyskaniem szerokich marginesów chirurgicznych podczas resekcji. W przeciwieństwie do tego, leczenie adiuwantowe raka okrężnicy koncentruje się bardziej na zapobieganiu przerzutom odległym, ponieważ w przypadku tej choroby występuje niższa częstość nawrotów miejscowych.
Chociaż radioterapia (RT) wiąże się ze zmniejszeniem częstości nawrotów miejscowych raka odbytnicy, jest również związana z większym odczynem popromiennym (np. uraz wywołany promieniowaniem, choroby hematologiczne) w porównaniu z samą chirurgią (1). Niektórzy pacjenci z chorobą o mniejszym ryzyku nawrotu miejscowego (np. proksymalny rak odbytnicy w stadium T3, N0, M0, charakteryzujący się wolnymi marginesami radiologicznymi i korzystnymi cechami prognostycznymi) mogą być odpowiednio leczeni chirurgicznie i adiuwantowo chemioterapią. Jednakże według retrospektywnego badania 22% ze 188 pacjentów z rakiem odbytnicy w stadium T3 N0 M0, którzy zostali klinicznie zdiagnozowani za pomocą EUS lub MRI, a następnie otrzymali przedoperacyjną chemioradioterapię, miało zajęte węzły chłonne w badaniu histopatologicznym. Wyniki te sugerują, że wielu pacjentów ma zaniżony staging i skorzystałoby na chemioradioterapii przedoperacyjnej. Dlatego też wytyczne zalecają przedoperacyjne leczenie pacjentów z chorobą w stadium T3, N0 (2).
Terapia skojarzona, składająca się z chirurgii, chemioterapii opartej na fluoropirymidynie z radioterapią na obszar miednicy (ChRT), jest zalecana dla większości pacjentów z rakiem odbytnicy w stadium II lub III. Schematy okołooperacyjnej radioterapii miednicy w leczeniu pacjentów z rakiem odbytnicy w stadium II/III są nadal badane. Obecne wytyczne zalecają kilka możliwych sekwencji terapii, w zależności od różnych czynników i odpowiedzi na początkową terapię.
Całkowita terapia neoadiuwantowa
Podejście terapeutyczne dla raka odbytnicy w stadium II lub III, obejmujące kursy chemioRT, w tym chemioterapię stosowaną, jako terapia neoadiuwantowa przed zabiegiem operacyjnym zyskuje na znaczeniu. To podejście, zwane całkowitą terapią neoadiuwantową (TNT), zostało po raz pierwszy przetestowane w kilku małych badaniach fazy II, ale ostatnio zostało poparte danymi z badań III fazy (3).
W hiszpańskim randomizowanym badaniu II fazy GCR-3 (4) pacjentów losowo przydzielano do otrzymania indukcyjnej ChT przed ChRT lub po operacji. Zaobserwowano podobny poziom całkowitej odpowiedzi patologicznej oraz 5-letnie DFS i OS, a chemioterapia indukcyjna wydawała się mniej toksyczna i lepiej tolerowana. Badanie GCR-3 dostarczyło podstaw do badania RAPIDO i wykazało, że podejście TNT obniżyło wczesny odczyn popromienny i przyniosło podobne wyniki w porównaniu z tradycyjnym podejściem. Zbiorcza analiza dwóch badań fazy II, EXPERT i EXPERT-C (5), oceniła bezpieczeństwo i skuteczność neoadiuwantowej chemioterapii, po której nastąpiły ChRT i operacja. Spośród 269 pacjentów, którzy zostali włączeni, 91,1% ukończyło chemioterapię, 88,1% – ChRT, a 89,2% przeszło operację. Pięcioletnie wskaźniki PFS i OS wynosiły odpowiednio 66,4 i 73,3%. Inne badanie fazy II porównujące wskaźniki odpowiedzi u pacjentów z rakiem odbytnicy w stadium II-III leczonych samą ChRT lub ChRT + przedoperacyjną terapią FOLFOX przed resekcją wykazało, że podanie FOLFOX było niezależnie związane z wyższymi wskaźnikami całkowitej odpowiedzi patologicznej, przy czym najwyższy wskaźnik odpowiedzi całkowitej (38%) wystąpił po 6 cyklach neoadiuwantowego FOLFOX, a najniższy (18%) w grupie, która otrzymała tylko ChRT (6). Trudno jednak ustalić, czy wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej przy FOLFOX wynikał z dłuższego czasu trwania FOLFOX, dłuższego okresu między ChRT a operacją, czy też z kombinacji tych dwóch czynników.
Niedawno podejście TNT zostało przetestowane w badaniach fazy III. RAPIDO, randomizowane badanie fazy III, porównało standardowe podejście terapeutyczne (ChRT, po którym następuje TME, a następnie opcjonalna chemioterapia adiuwantowa) z eksperymentalnym podejściem TNT (krótka radioterapia, po której następuje chemioterapia przed TME) u 912 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy. Trzy lata po randomizacji wskaźnik niepowodzenia leczenia związanego z chorobą wynosił 23,7% przy TNT w porównaniu z 30,4% przy standardowym leczeniu. Nie stwierdzono różnic w drugorzędowym punkcie końcowym OS. Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 38% grupy TNT i 34% grupy standardowej terapii (7). Inne randomizowane badanie fazy III, UNICANCER-PRODIGE 23, porównało podejście neoadiuwantowe obejmujące zarówno FOLFIRINOX, jak i ChRT przed TME ze standardowym podejściem neoadiuwantowego ChRT poprzedzającego TME u 461 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy. Obie grupy po TME były leczone adiuwantowo FOLFOX, chociaż czas trwania leczenia adiuwantowego był krótszy w grupie, która otrzymała neoadiuwantową chemioterapię. Po medianie obserwacji wynoszącej 46,5 miesiąca, 3-letnie DFS wynosiło 76% w grupie, która otrzymała TNT, w porównaniu z 69% w grupie standardowej terapii. W całym okresie leczenia zdarzenia niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów w grupie neoadiuwantowej chemioterapii i u 23% w grupie standardowej terapii. W grupie TNT nie wystąpiły zgony pooperacyjne w ciągu 30 dni, podczas gdy w grupie standardowej terapii wystąpiło 5 zgonów (8).
Wyniki te zostały również poparte przeglądem systematycznym i metaanalizami, które wykazały wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej przy TNT. W retrospektywnej analizie kohortowej jednej instytucji u pacjentów z rakiem odbytnicy T3-4 lub z przerzutami do węzłów chłonnych pacjenci w grupie TNT otrzymali większy odsetek planowanej dawki chemioterapii niż ci w grupie chemioterapii adiuwantowej. Wskaźniki całkowitej odpowiedzi wynosiły 36 i 21% w grupach TNT i adiuwantowej chemioterapii (9).
Nie ustalono, czy w przypadku TNT lepiej jest rozpocząć od chemioterapii, a następnie przejść do ChRT, czy odwrotnie. Wyniki badania fazy II Organ Preservation in Rectal Adenocarcinoma (OPRA) sugerują, że rozpoczęcie leczenia od ChRT może poprawić przeżycie DFS. Randomizowane badanie fazy II CAO/ARO/AIO-12 również porównało podejście TNT z zastosowaniem chemioterapii indukcyjnej z FOLFOX, po której następuje ChRT z 5-FU/oksaliplatyną lub ChRT, po której jest chemioterapia. To badanie wykazało, że zaczęcie od ChRT prowadziło do wyższych wskaźników ukończenia CRT, ale niższych wskaźników ukończenia chemioterapii w porównaniu najpierw z chemioterapią. Całkowita odpowiedź patologiczna wystąpiła u 17% pacjentów, którzy otrzymali najpierw chemioterapię i u 25% pacjentów, którzy otrzymali najpierw ChRT. Wtórna analiza wyników długoterminowych (mediana 43 mies.) z badania CAO/ARO/AIO-12 wykazała podobne rezultaty między dwiema grupami, w tym 3-letnie DFS (73% dla obu grup), 3-letnią częstość nawrotów miejscowych (6 vs 5%) i przerzutów odległych (18 vs 16%). Przewlekły odczyn popromienny po leczeniu wystąpił u 11,8% pacjentów, którzy najpierw otrzymali chemioterapię, w porównaniu z 9,9% pacjentów, którzy najpierw otrzymali ChRT. Zbiorczo, dane te sugerują, że podejście TNT z zastosowaniem ChRT, a następnie chemioterapii skutkuje wyższym wskaźnikiem całkowitej odpowiedzi patologicznej, przy braku znaczących różnic w DFS, nawrotach miejscowych, przerzutach odległych czy toksyczności (10).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Rahbari NN, Elbers H, Askoxylakis V et al.: Neoadjuvant radiotherapy for rectal cancer: meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Surg Oncol 2013; 20: 4169-4182.
2. Guillem JG, Díaz-González JA, Minsky BD et al.: cT3N0 rectal cancer: potential overtreatment with preoperative chemoradiotherapy is warranted. J Clin Oncol 2008; 26: 368-373.
3. Perez K, Safran H, Sikov W et al.: Complete neoadjuvant treatment of rectal cancer: the Brown University Oncology Group CONTRE study. Am J Clin Oncol 2017; 40: 283-287.
4. Fernandez-Martos C, Garcia-Albeniz X, Pericay C et al.: Chemoradiation, surgery and adjuvant chemotherapy versus induction chemotherapy followed by chemoradiation and surgery: long-term results of the Spanish GCR-3 phase II randomized trial. Ann Oncol 2015; 26: 1722-1728.
5. Sclafani F, Brown G, Cunningham D et al.: PAN-EX: a pooled analysis of two trials of neoadjuvant chemotherapy followed by chemoradiotherapy in MRI-defined, locally advanced rectal cancer. Ann Oncol 2016; 27: 1557-1565.
6. Garcia-Aguilar J, Chow OS, Smith DD et al.: Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 957-966.
7. Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B et al.: Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22: 29-42.
8. Conroy T, Bosset JF, Etienne PL et al.: Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22: 702-715.
9. Petrelli F, Trevisan F, Cabiddu M et al.: Total neoadjuvant therapy in rectal cancer: a systematic review and meta-analysis of treatment outcomes. Ann Surg 2020; 271: 440-448.
10. Fokas E, Schlenska-Lange A, Polat B et al.: Chemoradiotherapy plus induction or consolidation chemotherapy as total neoadjuvant therapy for patients with locally advanced rectal cancer: long-term results of the CAO/ARO/AIO-12 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2022; 8: e215445.
11. Zhang J, Huang M, Cai Y et al.: Neoadjuvant chemotherapy with mFOLFOXIRI without routine use of radiotherapy for locally advanced rectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2019; 18: 238-244.
12. Sauer R, Becker H, Hohenberger W et al.: Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1731-1740.
13. Sauer R, Liersch T, Merkel S et al.: Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol 2012; 30: 1926-1933.
14. Bujko K, Kepka L, Michalski W et al.: Does rectal cancer shrinkage induced by preoperative radio(chemo)therapy increase the likelihood of anterior resection? A systematic review of randomised trials. Radiother Oncol 2006; 80: 4-12.
15. Bae BK, Kang MK, Kim JC et al.: Simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy versus 3-dimensional conformal radiotherapy in preoperative concurrent chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Radiat Oncol J 2017; 35: 208-216.
16. Tulchinsky H, Shmueli E, Figer A et al.: An interval > 7 weeks between neoadjuvant therapy and surgery improves pathologic complete response and disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer. Ann Surg Oncol 2008; 15: 2661-2667.
17. Probst CP, Becerra AZ, Aquina CT et al.: Extended intervals after neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer: the key to improved tumor response and potential organ preservation. J Am Coll Surg 2015; 221: 430-440.
18. Huntington CR, Boselli D, Symanowski J et al.: Optimal timing of surgical resection after radiation in locally advanced rectal adenocarcinoma: an analysis of the National Cancer Database. Ann Surg Oncol 2016; 23: 877-887.
19. Gambacorta MA, Masciocchi C, Chiloiro G et al.: Timing to achieve the highest rate of pCR after preoperative radiochemotherapy in rectal cancer: a pooled analysis of 3085 patients from 7 randomized trials. Radiother Oncol 2021; 154: 154-160.
20. Lefèvre JH, Mineur L, Cachanado M et al.: Does a longer waiting period after neoadjuvant radio-chemotherapy improve the oncological prognosis of rectal cancer?: three years’ follow-up results of the Greccar-6 randomized multicenter trial. Ann Surg 2019; 270: 747-754.
21. Cedermark B, Dahlberg M, Glimelius B et al.: Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med 1997; 336: 980-987.
22. Birgisson H, Påhlman L, Gunnarsson U et al.: Adverse effects of preoperative radiation therapy for rectal cancer: long-term follow-up of the Swedish Rectal Cancer Trial. J Clin Oncol 2005; 23: 8697-8705.
23. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID et al.: Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001; 345: 638-646.
24. Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R et al.: Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet 2009; 373: 811-820.
25. van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID et al.: Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol 2011; 12: 575-582.
26. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A et al.: Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 2006; 93: 1215-1223.
27. Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ et al.: Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol 2012; 30: 3827-3833.
28. Latkauskas T, Pauzas H, Gineikiene I et al.: Initial results of a randomized controlled trial comparing clinical and pathological downstaging of rectal cancer after preoperative short-course radiotherapy or long-term chemoradiotherapy, both with delayed surgery. Colorectal Dis 2012; 14: 294-298.
29. Latkauskas T, Pauzas H, Kairevice L et al.: Preoperative conventional chemoradiotherapy versus short-course radiotherapy with delayed surgery for rectal cancer: results of a randomized controlled trial. BMC Cancer 2016; 16: 927.
30. Bujko K, Wyrwicz L, Rutkowski A et al.: Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5 × 5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study. Ann Oncol 2016; 27: 834-842.
31. Ciseł B, Pietrzak L, Michalski W et al.: Long-course preoperative chemoradiation versus 5 × 5 Gy and consolidation chemotherapy for clinical T4 and fixed clinical T3 rectal cancer: long-term results of the randomized Polish II study. Ann Oncol 2019; 30: 1298-1303.
32. van der Valk MJM, Marijnen CAM, van Etten B et al.: Compliance and tolerability of short-course radiotherapy followed by preoperative chemotherapy and surgery for high-risk rectal cancer – results of the international randomized RAPIDO-trial. Radiother Oncol 2020; 147: 75-83.
33. Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B et al.: Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22: 29-42.
34. Erlandsson J, Fuentes S, Radu C et al.: Radiotherapy regimens for rectal cancer: long-term outcomes and health-related quality of life in the Stockholm III trial. BJS Open 2021; 5: zrab137.
35. Jin J, Tang Y, Hu C et al.: Multicenter, randomized, phase III trial of short-term radiotherapy plus chemotherapy versus long-term chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (STELLAR). J Clin Oncol 2022; 40: 1681-1692.
36. Bujko K, Partycki M, Pietrzak L: Neoadjuvant radiotherapy (5 × 5 Gy): immediate versus delayed surgery. Recent Results Cancer Res 2014; 203: 171-187.
