© Borgis - Medycyna Rodzinna 6/2003, s. 178-184
Tomasz Lewandowski
Ból w chorobach nowotworowych
Cancer pain
z Oddziału Chemioterapii Kliniki Onkologicznej Centrum Onkologii-Instytutu
im. M. Skłodowskiej-Curie
Kierownik Oddziału: dr Jerzy Piotrowski
z Hospicjum Onkologicznego im. Św. Krzysztofa
Lekarz Naczelny Hospicjum: dr med. Jerzy Jarosz
Summary
The pain relief is one of the most important elements in the treatment of a neoplastic disease and it is a duty of the Oncologists well as General Practitioners. This article presents contemporary rules of pain pharmacotherapy particulary considering usage of analgetics and adjuvant treatment.
BÓL NOWOTWOROWY – PROBLEM LEKARZY RODZINNYCH?
Co Pani/Panu dolega? Czy coś Panią/Pana boli? Tak często zaczynamy nasze pierwsze spotkanie z chorym zarówno w gabinecie lekarza rodzinnego, jak i w renomowanej klinice. Ból jest jedną z najczęstszych przyczyn zgłaszania się do lekarza. Ma on pozytywne znaczenie ponieważ niesie ze sobą informacje o zagrożeniach pochodzących ze środowiska zewnętrznego, jak również z wnętrza naszego ciała. Bywają jednak sytuacje, w których traci swoje pierwotne, fizjologiczne znaczenie, nie ostrzega przed niebezpieczeństwem, nie umożliwia adekwatnej reakcji organizmu, ale sam w sobie staje się chorobą i wymaga leczenia. Zazwyczaj dotyczy to bólu przewlekłego. Chociaż wiąże się on z wieloma jednostkami chorobowymi, to w świadomości zarówno pacjentów, jak i lekarzy jedna z nich wysuwa się na pierwszy plan – „rak”, a szerzej, zgodnie z prawdą i nazewnictwem medycznym – choroba nowotworowa.
Chorzy na nowotwory złośliwe stanowią znikomy odsetek tych, którzy znajdują się pod opieką lekarza rodzinnego, dlatego może wydawać się, że problematyka bólu w chorobie nowotworowej ma znikome znaczenie w codziennej praktyce. Jednak istota rzeczy nie tkwi w częstości, a w znaczeniu problemu dla pojedynczego człowieka. Znaczna część chorych na chorobę nowotworową znajduje się pod opieką wyspecjalizowanych ośrodków, w których leczenie przeciwbólowe stanowi, a w każdym razie powinno stanowić integralną część leczenia onkologicznego. Jednak pomimo istotnego postępu nadal wyniki leczenia nowotworów, zwłaszcza najczęstszych: raka płuc, żołądka, piersi, jelita grubego, prostaty, pozostają bardzo niezadowalające, dlatego na jednym z etapów rozwoju choroby ogromna większość chorych może być leczona jedynie objawowo. W ostatnich latach obserwujemy bardzo dynamiczny rozwój medycyny paliatywnej i hospicyjnej (obecnie w Polsce działa ponad dwieście zespołów opieki domowej i około stu ośrodków stacjonarnych), która coraz lepiej spełnia pokładane w niej nadzieje, jednak opieka nad chorym w terminalnej fazie choroby nowotworowej nadal pozostaje obowiązkiem lekarza rodzinnego. Podstawowym i nieodzownym elementem tej opieki jest leczenie przeciwbólowe, zgodnie z zasadą, że wyleczyć chorego możemy tylko czasami, ale starać się mu pomóc musimy zawsze. Wagę problemu oddają obserwacje nad jakością życia poczynione zarówno w klinikach onkologicznych jak i ośrodkach opieki terminalnej. Ból w momencie rozpoznania choroby nowotworowej odczuwa 20-30% chorych, a w terminalnej fazie nowotworu 70-80%. Oznacza to, że w Polsce leczenia przeciwbólowego w przebiegu nowotworu wymaga 50 do 70 tysięcy osób rocznie. Jeśli uwzględnimy fakt, że od 80 do 100% chorych na nowotwór obawia się bólu otrzymamy prawdziwy obraz znaczenia postępowania przeciwbólowego w praktyce lekarza rodzinnego. Staranne rozpoznanie i leczenie umożliwia zadowalającą kontrolę bólu u około 90% chorych przy użyciu dosłownie kilku, zwykle łatwo dostępnych leków. W praktyce wyniki leczenia są zwykle nieco gorsze, natomiast nie ulega wątpliwości, że u zdecydowanej większości chorych można ograniczyć odczuwanie bólu do akceptowanego przez nich poziomu. Wymaga to jednak pewnej wiedzy oraz pozbycia się obaw i mitów dotyczących bólu nowotworowego. Znaczenie skutecznego leczenia dla chorego jest oczywiste, nie jest również obojętne dla jego otoczenia, przede wszystkim rodziny, przyjaciół, ale również opiekujących się nim pielęgniarek i lekarzy.
DEFINICJE
Ból jest zjawiskiem powszechnym, doświadczanym przez każdego z nas, jednak jego zdefiniowanie napotyka istotne trudności ze względu na subiektywny i emocjonalny charakter, co podkreśla współczesna definicja WHO.
– Ból jest to przykre, zmysłowe i emocjonalne odczucie związane z działaniem bodźca uszkadzającego lub mogącego uszkadzać tkanki (bodziec nocyceptywny), bądź określane jako takie odczucie.
– Cierpienie jest to uczucie fizycznego lub psychicznego zagrożenia integralności jednostki.
PRZYCZYNY BÓLU
Bólem nowotworowym określa się każdy ból, występujący u chorego na nowotwór, związany bezpośrednio i pośrednio zarówno z procesem nowotworowym, jak i jego leczeniem.
Ból spowodowany bezpośrednio procesem nowotworowym:
– przerzuty do kości,
– ucisk (naciekanie) dróg nerwowych,
– naciekanie tkanek miękkich,
– zajęcie narządów wewnętrznych,
– wzmożone ciśnienie śródczaszkowe,
– owrzodzenie nowotworowe skóry i/lub błon śluzowych.
Spowodowane powikłaniami choroby nowotworowej np.:
– bóle kolkowe mięśni gładkich,
– obrzęk limfatyczny i/lub żylny kończyn,
– odleżyny,
– zaparcia,
– drożdżyca błon śluzowych,
– skurcze mięśni poprzecznie prążkowanych,
– niedokrwienie kończyn.
Spowodowane leczeniem przeciwnowotworowym np.:
– bóle pooperacyjne,
– polineuropatie po chemioterapii,
– odczyny skórne po radioterapii.
Niezależne od choroby nowotworowej (koincydentalne):
– bóle wieńcowe,
– bóle kostno-stawowe.
W praktyce oznacza to, że ból nowotworowy może dotyczyć również osób wyleczonych z nowotworu.
Bóle związane z chorobą nowotworową i jej powikłaniami odczuwa 60-80% chorych, wynikające z leczenia onkologicznego 20-30%, a koincydentalne 3-10%.
Skuteczne leczenie przeciwbólowe dodatkowo komplikuje fakt, że większość chorych odczuwa kilka różnych zespołów bólowych (ok. 80% przynajmniej dwa, a ok. 30% cztery i więcej). Każdy z nich może wymagać innego postępowania, dlatego diagnostyka bólu jest nieodzownym elementem racjonalnego postępowania, nawet w przypadkach, w których jako podstawowy analgetyk stosuje się silny opioid.
PATOFIZJOLOGIA BÓLU
Wyróżnia się dwa podstawowe rodzaje bólu: receptorowy i neuropatyczny. Zasadnicze różnice między nimi wynikają ze stanu dróg przewodzących bodźce bólowe.
Ból receptorowy (nocyceptywny) – powstaje w skutek mechanicznego lub chemicznego podrażniania receptorów czuciowych, ale drogi przewodzenia pozostają nieuszkodzone:
– somatyczny – związany z pobudzaniem receptorów skóry, opłucnej, okostnej, jest zwykle dobrze umiejscowiony i jednoznacznie opisywany przez chorego;
– trzewny – związany z pobudzeniem receptorów narządów wewnętrznych klatki piersiowej i jamy brzusznej, ma charakter rozlany, opisywany jako rozpieranie, ucisk, przeszywanie, mogą mu towarzyszyć objawy wegetatywne.
Zazwyczaj dobrze reaguje na opioidy.
Ból przewodowy (neuropatyczny) – wywołany uszkodzeniem obwodowych lub ośrodkowych dróg nerwowych, może ulegać wzmocnieniu i przenoszeniu na inne neurony:
– nerwoból – związany z uszkodzeniem np. naciekaniem lub uciskiem dróg przewodzenia na poziomie pnia nerwu, korzeni lub rdzenia kręgowego, jest zwykle stały z napadami, opisywany jako pieczenie, kłucie, mrowienie, drętwienie;
– ból z odnerwienia (deaferentacyjny) – wywołany zniszczeniem obwodowych lub ośrodkowych dróg przewodzenia;
– ból wegetatywny – związany z układem współczulnym, często z jego zwiększoną aktywnością, może przebiegać z objawami wegetatywnymi i zmianami troficznymi w obrębie unerwianego dermatomu.
Zazwyczaj gorzej reaguje na leczenie opioidami i wymaga leczenia skojarzonego.
W powstawaniu i przewodzeniu bólu istotną rolę odgrywa szereg mediatorów i układów receptorowych. Ból receptorowy wiąże się między innymi z działaniem prostaglandyn, histaminy, serotoniny, bradykininy, kwasicy, jonów potasu i leukotrienów. Natomiast w patogenezie bólu neuropatycznego podkreśla się rolę receptorów opioidowych i NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego), układu GABA-ergicznego, monoamin, a także kwasu glutaminowego, adenozyny, tlenku azotu i innych jeszcze nie w pełni poznanych czynników.
OCENA BÓLU
Podstawowym problemem pojawiającym się w badaniach i leczeniu bólu jest wiarygodna, powtarzalna i dająca się porównywać ocena jego nasilenia. Ze względu na emocjonalne odczuwanie bólu ma ona zawsze charakter subiektywny. Jednak w każdym przypadku należy dążyć do określenia nasilenia dolegliwości, gdyż umożliwia to wybór optymalnego sposobu leczenia, ocenę jego skuteczności i ewentualną modyfikację. W praktyce są stosowane różne skale oceny bólu.
Najbardziej naturalną jest skala opisowa określająca ból jako łagodny, silny, obezwładniający – łatwa, ale nieporównywalna. Często chorzy, zmęczeni długotrwałymi dolegliwościami, określają ból jako bardzo silny, chociaż przyznają, że jest on słabszy niż przed rozpoczęciem leczenia. Z drugiej strony jeśli chory doświadcza dwóch lub więcej zespołów bólowych może określać silny ból jako umiarkowany porównując go z jednocześnie odczuwanym silniejszym bólem.
Skala wizualno-analogowa (VAS) – powszechnie stosowana. Chory określa ból na dziesięciocentymetrowym odcinku – (od 0 – brak bólu do 10 – najsilniejszy wyobrażalny ból), bardziej obiektywna, skłaniająca chorego do precyzyjnego określania nasilenia bólu, zdecydowanie ułatwia ocenę leczenia przeciwbólowego. Pozostawia jednak wiele do życzenia ze względu na fakt, że ból odczuwany obecnie jest bardziej dotkliwy niż ten, który minął, jeśli nie różnią się one znacznie swoim nasileniem. Dodatkowo dla części chorych w złym stanie ogólnym, zmęczonych długotrwałą chorobą często okazuje się niezrozumiała i zbyt trudna.
SKUTECZNOŚĆ LECZENIA I TOLERANCJA BÓLU
Bóle określane przez chorych jako umiarkowane, nie przekraczają VAS – 3, i są zazwyczaj akceptowane, natomiast bóle bardzo silne, VAS> 6-7, wymagają natychmiastowej zmiany dotychczasowego postępowania. Jednak leczenie przeciwbólowe należy prowadzić z dużą dozą realizmu, często nie jesteśmy w stanie w pełni uwolnić chorego od bólu, chociażby ze względu na nasilenie działań niepożądanych wzrastające wraz z dawkami i ilością stosowanych leków.
Bóle przebijające. Najistotniejszym problemem klinicznym utrudniającym leczenie przeciwbólowe w pełni satysfakcjonujące zarówno chorego, jak i lekarza, są tak zwane bóle przebijające. Jest to zjawisko bardzo częste dotyczące 40-60% chorych. Polega na pojawianiu się silnego (VAS> 5) bólu kilka, kilkanaście razy na dobę (w skrajnych przypadkach nawet kilkadziesiąt), pomimo prawidłowego leczenia przeciwbólowego. Zazwyczaj ból jest krótkotrwały, czas trwania nie przekracza kilkudziesięciu minut. Może wiązać się z czynnikiem wyzwalającym np. ruchem, kaszlem, jednak często nie udaje się go jednoznacznie określić. Ze względu na powszechne występowanie bólów przebijających każdy chory wymaga poinformowania o możliwości ich wystąpienia i zapewnienia szybko i krótko działającego analgetyku stosowanego doraźnie, niejako niezależnie od podstawowego leczenia przeciwbólowego. Na przykład jeśli chory jako podstawowy lek przeciwbólowy otrzymuje doustnie roztwór morfiny w rytmie co cztery godziny (np. godzina: 8:00, 12:00, 16:00, 20:00, 24:00, 4:00) a pomiędzy zaplanowanymi dawkami leku pojawi się ból przebijający (np. o godzinie 13:00) należy podać dodatkową dawkę roztworu morfiny w momencie wystąpienia bólu, natomiast kolejna ma być podana o zaplanowanej wcześniej godzinie (w naszym przykładzie o 16:00), niezależnie od momentu podania dawki dodatkowej. Próby zabezpieczenia chorego przed wystąpieniem tego typu bólu są zwykle nieskuteczne ze względu na jego nieregularne występowanie i znaczne nasilenie, które wymagałoby stałego stosowania dużych dawek leków przeciwbólowych, co zwykle wiąże się z ich silnymi i bardzo uciążliwymi działaniami niepożądanymi. Jednak zawsze należy dążyć do identyfikacji czynnika wywołującego i jego skutecznego leczenia, co bywa możliwe np. w wypadku kaszlu lub podania dawki wyprzedzającej pojawienie się bólu np. ból pojawiający się przy wstawaniu z łóżka, toalecie itp.
Na użytek codziennej praktyki można przyjąć następujące kryteria oceny skuteczności leczenia przeciwbólowego – jeśli chory:
– nie budzi się w nocy z powodu bólu (r) leczenie zadowalające,
– nie odczuwa bólu w spoczynku (r) leczenie dobre,
– może swobodnie poruszać się bez bólu (r) leczenie bardzo dobre.
Część chorych jest skłonna akceptować większe nasilenie bólu w zamian za ograniczenie działań niepożądanych. Należy jednak podkreślić fakt, że w terminalnej fazie choroby nowotworowej dużo częściej mamy do czynienia ze skrywaniem dolegliwości niż z agrawacją, wymaga to od lekarza szczególnie starannego rozpoznania bólu i wnikliwej obserwacji chorego.
Tolerancja bólu. Jak już wspominano odczuwanie bólu jest zjawiskiem emocjonalnym, dlatego wiele czynników nie mających bezpośredniego związku z reakcją na bodziec uszkadzający może wpływać na samopoczucie chorego, a więc także tolerancję bólu i skuteczność leczenia przeciwbólowego.
Czynniki pogarszające tolerancję bólu:
– nasilenie objawów choroby nowotworowej
– bezsenność,
– depresja,
– lęk,
– uczucie opuszczenia,
– nuda.
Czynniki poprawiające tolerancję bólu:
– sen,
– skuteczne leczenie onkologiczne,
– poprawa nastroju,
– obecność bliskich,
– aktywność.
Bóle nowotworowe są szczególnie trudne do opanowania, gdy stanowią element zespołu określanego jako ból wszechogarniający na który składają się nie tylko czynniki somatyczne, ale również psychologiczne i socjologiczne: lęk przed śmiercią, depresja, poczucie bezsilności, utrata pozycji w rodzinie oraz społeczeństwie, fizycznej atrakcyjności, samodzielności, a co się z tym wiąże, niezależności i godności, obawy o materialne bezpieczeństwo najbliższych, a także trwałość związków emocjonalnych, kalectwo i wiele innych. Możemy wpływać tylko na niektóre z nich, zawsze jednak należy pamiętać, że skuteczne leczenie przeciwbólowe jest podstawowym, ale nie jedynym warunkiem rozwiązania najistotniejszych problemów chorego. Często konieczne jest stosowanie leków wspomagających, a także pomoc psychologa, pracownika socjalnego, a nierzadko duchownego.
DRABINA ANALGETYCZNA WHO
Pomimo powszechności występowania bólów nowotworowych długi czas nie spotykały się one z należnym zainteresowaniem. Wprawdzie pierwsze doniesienia o skutecznym stosowaniu mieszanki morfinowo-kokainowej u chorych w terminalnej fazie nowotworu pochodzą z 1866 roku, to stosunkowo niedawno, bo dopiero w roku 1986 opracowano, pod auspicjami WHO, proste i spójne zasady postępowania przeciwbólowego w chorobach nowotworowych. Są one znane jako trójstopniowa drabina analgetyczna i stanowią powszechnie obowiązujący standard postępowania, umożliwiający, u ogromnej większości chorych, skuteczną farmakoterapię bólów nowotworowych przy użyciu kilku powszechnie dostępnych leków.
Strategia postępowania:
I stopień – proste analgetyki +/- leki uzupełniające (adiuwantowe)
ß jeśli ból nie ustępuje
II stopień – słabe opioidy + proste analgetyki +/- leki uzupełniające
ß jeśli ból nie ustępuje
III stopień – silne opioidy + proste analgetyki +/- leki uzupełniające
PROSTE ANALGETYKI
Niesterydowe leki przeciwzapalne i paracetamol:
– Paracetamol – 500-1000 mg co 4-6 godz., początek działania ok. 30-40 min, czas działania ok. 4 godz., dawka maksymalna 4000 mg/dobę. Bardzo mało toksyczny, skuteczny w różnych rodzajach bólu, duża rozpiętość terapeutyczna, nie ma działania przeciwzapalnego.
– NLPZ:
a) Ketoprofen – 100 mg co 8-12 godz., początek działania 30-60 min, czas działania 6-8 godz., dawka maksymalna 200-300 mg/dobę. Silne działanie przeciwbólowe, dobrze tolerowany, najczęstsze działania niepożądane: uszkodzenia błony śluzowej żołądka, zaburzenia krzepnięcia.
b) Diclofenak – 100 mg co 12 godz., początek działania 60-120 min, czas działania 6-12 godz., dawka maksymalna 200 mg/dobę. Skuteczny w leczeniu bólów kostnych, silne działanie przeciwzapalne, korzystny stosunek hamowania COX 1/COX 2 (0,7/1), działania niepożądane jw.
c) Metamizol (Pyralgin) – 500-1000 mg co 4 godz., początek działania 30-60 min, czas działania 4-6 godz., dawka maksymalna 3000 mg/dobę. Silne działanie przeciwbólowe, dobry w bólach przebijających.
d) Naproksen – 500 mg co 8-12 godz., początek działania 60 min, czas działania 6-7 godz., dawka maksymalna 1500 mg/dobę. Mało działań niepożądanych, dobre działanie przeciwbólowe.
e) Ibuprofen – 200-600 mg co 4 godz., początek działania 30 min, czas działania 3-6 godz., dawka maksymalna 2400-3200 mg/dobę. Mało działań niepożądanych, niewielki wpływ na układ krzepnięcia i błonę śluzową żołądka.
– Selektywne inhibitory cyklooksygenazy (hamowanie COX 1/ COX 2 jak 1/180):
a) Rofecoxib – 12,5 mg co 24 godz. (bywa podawany co 12 godz.), początek działania 60 min, czas działania 24 godz., dawka maksymalna 12,5-25 mg/dobę.
b) Celecoxib – 100-200 mg co 12 godz., początek działania 60 min, czas działania 12 godz., dawka maksymalna 200-400 mg/dobę.
Rola selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy w leczeniu bólów nowotworowych pozostaje niejednoznaczna.
SŁABE OPIOIDY
– Kodeina – 30-60 mg co 4-6 godz., coraz rzadziej stosowana, działanie przeciwbólowe dziesięciokrotnie słabsze niż morfiny, bardzo silne zaparcia, często wykorzystywane działanie przeciwkaszlowe.
– Dihydrokodeina (DHC) – 60-120 mg co 12 godz., dwukrotnie silniejsze działanie przeciwbólowe niż kodeina, mniej zaparć, dobre działanie przeciwkaszlowe. W niektórych krajach europejskich podstawowy lek tej grupy, w Polsce dostępny od niedawna. Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu 60, 90, 120 mg, dawkowanie 2 razy na dobę.
– Tramadol – 50-100 mg co 4-6 godz., poczatek działania po ok. 20-40 min, czas działania 4-6 godz., dawka maksymalna 400 mg/dobę (wg niektórych autorów 600 mg/dobę). Podstawowy lek tej grupy, efekt ekwianalgetyczny wywiera dawka morfiny równa około 15% dawki tramadolu, działania niepożądane rzadkie i zwykle przemijające samoistnie po 2-3 dniach, najczęściej nudności (częstsze u osób starszych, związane głównie z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny: pocenie, splatanie, wymioty, suchość błon śluzowych, zawroty głowy). Dostępny m.in. w postaci tabletek o kontrolowanym uwalnianiu – 100, 150, 200 mg 2 razy na dobę.
SILNE OPIOIDY
– Buprenorfina – 0,2-1,0 mg co 6-8 godz., początek działania po 15-30 min, czas działania 6-8 godz., dawka maksymalna 1,6-5,0 mg/dobę. Lek o nieustalonym miejscu w drabinie analgetycznej, bywa określany jako stopień pośredni pomiędzy II a III; częściowy agonista receptorów opioidowych, w dawkach wyższych niż zalecane wykazuje efekt pułapowy, (nie stosować łącznie z innymi opioidami!), dawka ekwianalgetyczna – 60 do 100 razy niższa niż morfiny, działania niepożądane jak morfiny; mało aktywna po podaniu p.o. (podawać podjęzykowo!). Od niedawna jest dostępna na polskim rynku buprenorfina w postaci plastrów TTS – Transtec, plastry 35, 52,5, 72 mg/godz., krótki czas obecności na rynku nie pozwala jeszcze na jego ocenę.
– Morfina – „złoty standard” analgetyków, nie ma efektu pułapowego (nie ma dawki maksymalnej – efekt zależy od dawki), korzystne działanie euforyzujące, przeciwkaszlowe, hemodynamiczne i zmniejszające uczucie duszności. Działania niepożądane: zaparcia (dotyczą ogromnej większości chorych leczonych morfiną, wymagają profilaktyki), nudności i wymioty (zwykle przemijające po kilku pierwszych dniach podawania), senność, splątanie. Wprawdzie wśród możliwych działań niepożądanych wymienia się depresję oddechową, jednak jest to powikłanie niezmiernie rzadkie i nie uzasadnia obaw powodujących stosowanie zbyt niskich dawek lub zwlekania z włączeniem morfiny, jeśli chory wymaga takiego leczenia. W praktyce nie istnieje również problem stopniowego zmniejszania dawek i odstawienia opioidów w sytuacji, w której skuteczne leczenie onkologiczne doprowadziło do zmniejszenia lub ustąpienia bólu.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Hebanowski M. i wsp.: Podstawy opieki paliatywnej w chorobach nowotworowych. PZWL Warszawa, 1998. 2. Jarosz J., Hilgier M.: Leczenie bólów nowotworowych. Czelej, Lublin, 1997. 3. Krzakowski M., Siedlecki P.: Standardy leczenia systemowego nowotworów złośliwych u dorosłych w Polsce. Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej, Warszawa, 1999. 4. Twycross R.: Symptom management in advanced cancer. Radcliffe Medical Press Abingdon, Oxon, 1997. 5. De Vita V.T. et al.: Cancer Principles & Practice of Oncology. 6th Edition Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.