© Borgis - Medycyna Rodzinna 4/2008, s. 104-110
*Magdalena Krzyżak-Jankowicz1, Robert Jankowicz2, Grzegorz Świątoniowski3
Nudności i wymioty u pacjentów z rozpoznaną chorobą nowotworową – regulacja receptorowa a wybór optymalnej farmakoterapii
Nausea and vomiting At patients with cancer disease – from receptor regulation to optimal management
1Ośrodek Kształcenia Lekarzy Rodzinnych we Wrocławiu
Kierownik Ośrodka: lek. med. Jan Wolańczyk
2PZZOZ Wołów, Oddział Wewnętrzny w Wołowie
Ordynator: lek. med. Jerzy Sawko
3Klinika Chorób Wewnętrznych, Oddział Onkologii Klinicznej, IV Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką we Wrocławiu
Kierownik Kliniki: płk dr hab. n. med. Włodzimierz Molenda
Summary
A review of the date demonstrates, that 40-70% of patients with cancer suffer from nausea and vomiting. In all instances vomiting is caused by the activation of receptor in the nervous system, either central or peripheral. Blocking of those receptors is main goal of antiemetic therapy.
The main emetic centre is nucleus of cells located in the medulla prolongata and it is the motor centre responsible for the coordination of emesis. Afferent input to the emetic centre originates from at least 4 sources: the chemoreceptor trigger zone (CTZ, area postrema), the cortex, the vestibular apparatus and vagal afferents. All of afferent inputs received by the vomiting centre are controlled by neurotransmitters such as: dopamine, acetylcholine, histamine and serotonin. Receptors for:
- dopamine are found in the chemoreceptor trigger zone (CTZ, area postrema),
- acetylcholine are found in the vestibular apparatus and the vagal afferents,
- serotonin are found in the chemoreceptor trigger zone (CTZ), vagal afferents and emetic centre located in the medulla,
- histamine are found in the vestibular apparatus and emetic centre located in the medulla. Knowledge of the pathophysiology of nausea and vomiting is necessary to promote a rational choice of treatment. For example antihistamines and anticholinergic are most effective in patients with nausea resulting from vestibular and central nervous causes. Serotonin antagonists are most effective treating postoperative and chemotherapy-induced nausea and vomiting.
DEFINICJA
Przez pojęcie nudności rozumiemy nieprzyjemne, niebolesne i subiektywne odczucie potrzeby zwymiotowania, występujące w okresie „zbierania się na wymioty”, bez odruchów wymiotnych, ale z objawami wzmożonej aktywności układu autonomicznego (1, 2, 3).
Nudności niejednokrotnie poprzedzają wymioty. Wymioty natomiast polegają na gwałtownym wyrzuceniu treści żołądkowej lub żołądkowo-jelitowej przez przełyk i jamę ustną, w wyniku silnych skurczów mięśni brzucha i klatki piersiowej (1, 2). Nudności i wymioty należy różnicować z regurgitacją, która jest przemieszczeniem się zawartości żołądka do jamy ustnej (tak zwane zwracanie pokarmu) bez odruchów charakterystycznych dla wymiotów i bez skurczów mięśni przepony (1).
Nudnościom i wymiotom towarzyszą często objawy zwiększonej aktywności układu współczulnego pod postacią bladości powłok skórnych, nadmiernej potliwości, ślinotoku i obniżenia ciśnienia tętniczego z bradykardią (1, 3).
EPIDEMIOLOGIA
Nudności i wymioty są częstym objawem występującym u pacjentów z chorobą nowotworową (1). Uważa się, że u 40-70% chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową występują nudności i wymioty (2, 4). Stanowią one ważny problem terapeutyczny, nie tylko ze względu na wiążące się z nimi duże ryzyko rozwoju groźnych dla życia powikłań, ale także dlatego, iż niewystarczające ich opanowanie może w znaczący sposób obniżyć jakość życia chorych (5). Złożony mechanizm powstawania nudności i wymiotów powoduje, że ich prawidłowe leczenie jest dużym wyzwaniem dla personelu opiekującego się pacjentem, zarówno w warunkach lecznictwa zamkniętego jak i otwartego (3).
Ośrodkowa regulacja nudności i wymiotów
Nudności i wymioty powstają na skutek pobudzenia przez bodźce emetogenne, bezpośrednio lub pośrednio, receptorów zlokalizowanych w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym. Do najważniejszych receptorów odgrywających rolę w regulacji procesu wymiotów należą (1, 2, 6, 7, 8):
– receptory dopaminergiczne (D2),
– receptory histaminowe (H1),
– receptory cholinergiczne (M),
– receptory serotoninergiczne (5-HT3),
– w mniejszym stopniu receptory kanabinoidowe (CM1), GABA-ergiczne, opioidowe.
Pobudzenie prawie wszystkich wymienionych receptorów działa emetogennie. Mało znanym faktem jest, iż pobudzenie ośrodkowych receptorów opioidowych hamuje wymioty (2). Z tego powodu po pokonaniu przez opioid bariery krew-mózg obserwuje się ustąpienie początkowo pojawiających się nudności i wymiotów. Leki łatwiej pokonujące barierę krew-mózg, czyli łatwiej rozpuszczalne w tłuszczach (takie jak fentanyl czy metadon) rzadziej niż morfina dają, obserwowane w pierwszych dniach terapii przeciwbólowej, nudności i wymioty.
Receptory odpowiedzialne za występowanie nudności i wymiotów zlokalizowane są w pięciu ośrodkach wymiotnych (ryc. 1). Pierwszym z nich (i najważniejszym) jest nadrzędny ośrodek wymiotny zlokalizowany w grzbietowej części tworu siatkowatego rdzenia przedłużonego. Ośrodek ten nadzoruje i koordynuje wyzwalanie wymiotów dzięki informacjom zebranym z innych ośrodków wymiotnych. Charakteryzuje się dużą liczbą receptorów 5-HT3 wrażliwych na serotoninę oraz H1, wrażliwych na histaminę (2, 6). Pozostałe ośrodki emetogenne zlokalizowane są w następujących obszarach anatomicznych (8, 9, 10):
Ryc. 1. Patomechanizm powstawania nudności i wymiotów.
– przedsionek ucha wewnętrznego,
– chemoreceptory w dnie komory IV mózgu,
– nerw błędny i nerwy współczulne,
– ośrodki korowe istoty szarej mózgu.
Narząd przedsionkowy odbiera informacje związane z ruchem i pozycją ciała, jest odpowiedzialny za wymioty w chorobie Meniera i chorobie lokomocyjnej, oraz w guzach i chorobach zapalnych błędnika. Przedsionek ucha wewnętrznego jest bogaty w receptory histaminowe H1 i muskarynowe M1 (1, 6).
Strefa chemoreceptorowa w dnie komory IV mózgu ( area postrema) charakteryzuje się brakiem bariery krew-mózg i dużą wrażliwością na substancje krążące we krwi, m.in.: leki (takich jak cytostatyki, opioidy), egzotoksyny bakteryjne, endotoksyny powstające w fazie kwasicy, mocznicy i hiperkalcemii (1, 2, 9). Również radioterapia oraz hipoksemia może pobudzić strefę chemoreceptorową. Area postrema charakteryzuje się dużym wysyceniem receptorami dopaminergicznymi D2 i w mniejszym stopniu serotoninergicznymi 5HT3.
Ośrodki korowe biorą udział w występowaniu wymiotów związanych z bodźcami zapachowymi, smakowymi i wzrokowymi (1, 6). Także lęk przed chemioterapią pobudza wyżej wymienione ośrodki (10). W ośrodkowym mechanizmie emetogennym biorą udział między innymi receptory GABA i kanabinoidowe CM1 (2).
Za stymulację nerwu błędnego i włókien współczulnych odpowiedzialne są włókna nerwowe niosące informacje, między innymi z narządów jamy brzusznej i klatki piersiowej (2, 9). W mechanizmie tym powstają wymioty związane z czynnikami drażniącymi żołądek, rozdęciem jelit lub dróg żółciowych oraz zapaleniem otrzewnej, niedrożnością tętnicy kreskowej, napromieniowaniem jamy brzusznej, a także podrażnieniem gardła (6). Serotonina wydzielana z komórek enterochromochłonnych w wyniku radioterapii, chemioterapii lub niedrożności jelit stymuluje receptory 5-HT3 (2). Również receptory muskarynowe M1 regulują powstawanie wymiotów na drodze stymulacji nerwu błędnego.
PRZYCZYNY NUDNOŚCI I WYMIOTÓW U PACJENTÓW Z CHOROBĄ NOWOTWOROWĄ
Nudności i wymioty u pacjentów onkologicznych mogą powstawać w wyniku zaistnienia trzech głównych grup czynników wywołujących (2). Pierwszą z nich jest choroba nowotworowa i związane z nią powikłania, drugą – leczenie onkologiczne, a trzecią choroby niezależne, współistniejące z chorobą nowotworową.
Do pierwszej grupy zaliczymy przede wszystkim:
– hiperkalcemię,
– niedrożność przewodu pokarmowego
– wzrost ciśnienia śródczaszkowego, (pobudza nadrzędny ośrodek wymiotny w rdzeniu przedłużonym) (10),
– niedrożność moczowodu, zakażenie układu moczowego i niewydolność nerek,
– hipo~ i hiperglikemii
– ból i lęk,
– uporczywy kaszel,
– zaleganie w żołądku i zespół zwiotczenia żołądka,
– zaparcie bez niedrożności przewodu pokarmowego,
– wodobrzusze i hepatomegalia (2, 10).
Do drugiej grupy należą nudności i wymioty po:
– radioterapii,
– chemioterapii,
– w trakcie leczenia opioidami, NLPZ, karbamazepiną, żelazem i antybiotykami (2, 10, 11).
LECZENIE NUDNOŚCI I WYMIOTÓW
Leki przeciwwymiotne
Przy wyborze leków przeciwwymiotnych należy kierować się trzema zasadami:
1) Droga podania leku zależy od nasilenia wymiotów oraz stanu chorego. Początkowo może okazać się konieczne parenteralne podanie środka antyemetycznego (3, 10).
2) Lekiem pierwszego rzutu powinien być środek blokujący receptory obecne w ośrodku wymiotnym pobudzonym przez bodziec wywołujący nudności (2, 3, 10) (np.: przy nudnościach wywołanych chorobą lokomocyjną mamy do czynienia ze stymulacją przedsionka ucha wewnętrznego i receptorów H1 i M1, dlatego lekiem z wyboru będzie środek antyhistaminowy, a dalej ewentualnie cholinolityczny (antycholinergiczny).
3) W trudnych do opanowania wymiotach podaje się jednocześnie kilka leków o różnym mechanizmie działania. Pozwala to na uzyskanie synergistycznego efektu antyemetogennego bez ryzyka sumowania się działań niepożądanych (6). Przy nieskuteczności jednego leku przeciwwymiotnego nie należy go odstawiać, lecz dodać drugi, działający na inny receptor, lub zdecydować się na zmianę środka przeciwwymiotnego na lek o spektrum działania obejmujący kilka receptorów (np. lewomepromazyna, która działa na receptory D, H1, ACH1, 5-HT2).
Podział leków przeciwwymiotnych
I – leki antydopaminergiczne
Leki antydopaminergiczne blokują receptory D2 w IV komorze mózgu (6, 10) i są lekami z wyboru przy nudnościach wywołanych lekami (cytostatyki, opioidy, fenytoina, glikozydy naparstnicy), endotoksynami (powstałymi w przebiegu śpiączki cukrzycowej i niewydolności nerek), hiperkalcemią. Do najczęstszych działań niepożądanych leków antydopaminergicznych należą:
– objawy pozapiramidowe w postaci dystonii (może wystąpić szybko, w ciągu kilku godzin lub dni), parkinsonizmu (15-30 dni) oraz późnych dyskinez (po tygodniach lub miesiącach leczenia) (7),
– nadmierna senność i spadek ciśnienia tętniczego krwi (najrzadziej występuje po metoklopramidzie).
Neuroleptyków o działaniu prokinetycznym nie należy stosować w całkowitej niedrożności przewodu pokarmowego (6).
W przypadku stosowania neuroleptyku jako leku pobudzającego motorykę przewodu pokarmowego, nie należy go łączyć z cholinolitykami, gdyż osłabiają one jego działanie prokinetyczne.
Wykaz najczęściej stosowanych leków antydopaminergicznych, wraz z zalecanym dawkowaniem, przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Neuroleptyki i leki antydopaminergiczne.
| p.o. | p.r. | i.m. | i.v. | s.c. |
| haloperidol (Haloperidol) dawka doustna/parenteralna =1,5/1 | krople 10 i 100 ml (Unia) - 2 mg/1 ml=32 krople; (Polfa) - tabl. 1,5,10 mg, krople 0,2% 2 mg/ml=20 kropli daw. 1,5 - 15 mg/dobę w 2-3 dawkach, przy dużym pobudzeniu do 30 mg/dobę | | ampułki 5 mg/1ml, daw. 2,5-5 mg/12 godz, przy dużym pobudzeniu do 20 mg/dobę | | ampułki 5 mg/1 ml, daw. 2,5-5 mg co 12 godzin, przy dużym pobudzeniu do 20 mg/dobę |
| chloropromazyna (Fenactil) - ma dodatkowe działanie cholinolityczne (anty-M1) i antyhistaminowe (anty-H1), dawka doustna/parenteralna 2/1 | krople 40 mg/g=31 kropli, draż. 25,100 mg, daw. 10-25 mg (max. 50 mg) co 8 godzin, przygotowanie do zabiegu 25-50 mg na 3 godz. przed | | ampułki 25 mg/5 ml, daw. 10-25 mg co 8 godzin | ampułki 50 mg/2 ml, daw. doraźnie 100 mg/500 ml 0,9% NaCl lub 5% Glukozie z szybkością 1 mg/2 min | |
| thietylperazyna (Torecan) - ma dodatkowe działanie cholinolityczne | tabletki 6,5 mg, daw. do 3x/dobę | czopki 6,5 mg, do 3x/dobę | ampułki po 6,5 mg, daw. do 3x/dobę | |
| metoklopramid (Metoclopramidum) - ma dodatkowe działanie prokinetyczne | tabletki 10 mg, daw. 10-20 mg co 8 godzin | | ampułki 10 mg/2 ml, daw. 10 mg co 8 godzin, w zapobieganiu wymiotom w trakcie chemioterapii do 20 mg/8 godz (max. 1,5 mg/kg m.c./dobę) | ampułki 10 mg/2 ml, daw. 10 mg co 4-8 godz. (max. 60 mg/dobę), wyjątkowo w niedrożności porażennej do 120 mg/dobę w ciągłym wlewie |
| lewomepromazyna (Tisercin) - lek II rzutu, ma działanie przeciwdepresyjne, przeciwbólowe i silnie uspokajające - blokuje receptory D2, 5-HT2, M1, H1 | tabletki 25 mg, daw. 12,5-25 mg/dobę w jednej dawce wieczornej | | ampułki 25 mg/1 ml, daw. 12,5 mg w razie potrzeby | ampułki 25 mg/1 ml, daw. 12,5-25 mg w 250 ml 0,9% NaCl doraźnie | ampułki 25 mg/1 ml, daw. 1/4-1/2 amp. przed snem lub 2x dziennie 1/4 amp. |
II – leki antyhistaminowe
Leki antyhistaminowe ze względu na swoje działanie na receptory H1 obecne nie tylko w przedsionku ucha wewnętrznego, ale i w ośrodku wymiotnym rdzenia przedłużonego (7), są zalecane do stosowania w wymiotach trudnych do opanowania przy, np.:
– wzmożonym ciśnieniu śródczaszkowym,
– niedrożności przewodu pokarmowego (6),
– pomocniczo w terapii wymiotów po cytostatykach oraz w premedykacji do zabiegów chirurgicznych. Preparaty hamujące receptory H1 są lekami z wyboru we wszystkich przypadkach, w których dochodzi do podrażnienia przedsionka ucha wewnętrznego. Z tego powodu H1– blokery są wskazane u chorych ze współistniejącymi wymiotami i zawrotami głowy (2).
Do działań niepożądanych tej grupy leków należy nadmierna senność i zmęczenie (10), w przypadku prometazyny dodatkowo:
– spadek ciśnienia tętniczego krwi,
– objawy pozapiramidowe i obniżenie progu drgawkowego,
– skurcz oskrzeli (przeciwwskazane w astmie oskrzelowej) (12).
Ze względu na słabe działanie antycholinergiczne preparatów z tej grupy, mogą być one źle tolerowane u osób z jaskrą i zwężoną drogą odpływu moczu z pęcherza moczowego (np. w przeroście gruczołu krokowego).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Szczeklik A et al.: Choroby wewnętrzne, Medycyna Praktyczna, Kraków 2005. 2. de Walden-Gałuszko K et al.: Podstawy opieki paliatywnej, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004. 3. Łuczak J, Leppert W: Nudności i wymioty w zaawansowanej chorobie nowotworowej – zasady postępowania, Przew. Lek. 2000; 1. 4. Krasuska M, Turowski K: Wybrane aspekty opieki nad pacjentem onkologicznym, Wydawnictwo Neurocentrum, Lublin 1996. 5. Kosmidis P et al.: Handbook of Oncological Emergencies Wydawnictwo Taylor & Francis, 2005. 6. Hebanowski M, de Walden-Gałuszko K, Żylicz Z: Podstawy opieki paliatywnej w chorobach nowotworowych, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998. 7. Elizabeth Gregory R and David S: Ettinger, 5-TH3 receptor antagonists for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting Drugs 1998 Feb.; 55 (2). 8. Mannix K: Palliation of nausea and vomiting in malignancy, Clinical Medicine 2006; 2: 144-147. 9. Pugh R: The management of nausea and vomiting in patients with terminal cancer, CME Journal Geriatric Medicine 2001; Vol 3: No3, 110-113. 10. WHO: Leczenie objawowe w stanach terminalnych, Elipsa-Jaim s.c., Kraków 2002. 11. ESMO Minimum Clinical Recommendations for prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Annals of Oncology 16 (Supplement 1) 2005r. 12. Pharnindex Kompendium Leków. Wydawnictwo CMP Medica Poland Sp. z o.o. Warszawa 2005 r. 13. Senn HJ et al.: Kompendium onkologii, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1995. 14. Orzechowska-Juzwenko K: Niepożądane następstwa chemioterapii nowotworów – sposoby ich zwalczania i zapobiegania, [w:] Zarys chemioterapii nowotworów narządowych i układowych, Volumed Wrocław 2000r. 15. Hirst B, Regnard C: Management of intestinal obstruction in malignant disease, Clinical Medicine 2003; 3: 311-314. 16. Kokot F: Gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa w stanach fizjologii i patologii, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005. 17. Thrilwell C, Brock C: Emergencies in oncology, Clinical Medicine 2003; 3: 306-310. 18. Psarakis H: Clinical challenges in caring for patients with diabetes and cancer, Diabetes Spectrum, Vol 19, No3, 2006, p.157. 19. Latkowski J, Lukas W: Medycyna rodzinna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004. 20. Koper A, Wrońska I: Problemy pielęgnacyjne pacjentów z chorobą nowotworową, Wydawnictwo Czelej, Lublin 2003.
