© Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2009, s. 25-28
*Leopold Śliwa
Mikrochimeryzm potencjalną przyczyną chorób autoimmunologicznych
MICROCHIMERISM A POTENTIAL CAUSE OF AUTOIMMUNE DISEASES
Zakład Biologii Rozwoju Człowieka, Instytut Pielęgniarstwa i Położnictwa, Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum w Krakowie
Kierownik Zakładu: dr hab. Leopold Śliwa
Summary
Chimera is an organism that has two or more different populations of genetically distinct cells that originated in different zygotes. Experimentally chimeras are obtained by joining embryonic cells from the same species or even from different species. Under natural conditions chimerism is known also in humans and it is caused by the migrations of various cell types in embryonic period. During development such cell exchange between dizygotic twins as well as between embryo and mother organism is possible. This phenomenon has clinical significance and may be used in the prenatal diagnostics.
Fetal cells enter the maternal circulation during all pregnancies. The fetal cells may persist many years in their blood and tissues, resulting in microchimerism. These some cell transfer may be exist between twins children in prenatal period. It has been shown accompained with some pregnancy related disorders. Microchimerism is associated with diseases preferentially affect women and several autoimmune diseases. High levels of microchimeric cells in scleroderma led to a hypothesis postulating its contribution to disease development. Furthermore, microchimerism was observed in other autoimmune diseases. Recent reports shown then microchimeric cells are capable to capacity to differentiation and regeneration of damaged tissues in autoimmune diseases. These facts necessitate reconsideration of the first theories and give hope for new medical treatment strategies.
Pojęcie chimera wywodzi się z mitologii starożytnej Grecji. Według klasycznego mitu było to niebezpieczne i nieprzychylne człowiekowi stworzenie o zastraszającym wyglądzie. Jego niezwykłość wynikała z faktu, że ciało chimery składało się z elementów różnych, nie pasujących do siebie zwierząt: lwa, kozy, węża i smoka. W biologii mianem chimery określa się organizmy zbudowane z komórek odmiennych genetycznie, posiadających różne genomy i pochodzących od różnych osobników. Tego typu organizmy można uzyskać w trakcie eksperymentów embriologicznych, np. łącząc wczesne zarodki, które mają zdolności do regulacji embrionalnej i dzięki temu ostatecznie uzyskuje się pojedyncze, normalnie żyjące osobniki powstałe z połączenia dwu organizmów. Jednym z pierwszych tego typu eksperymentów było uzyskanie czarno-białej myszy po połączeniu zarodków z dwu szczepów różniących się kolorem sierści. Zjawiskiem chimeryzmu można określić sytuację jaka występuje np. w organizmie pacjentów po przeszczepie narządów lub transfuzji krwi. Naturalne chimery mogą również powstawać u człowieka w trakcie ciąży w wyniku przemieszczania się przez łożysko komórek płodu do organizmu matki lub matczynych na stronę płodu. Stwierdzono, na podstawie badań genetycznych, możliwość przemieszczania się macierzystych komórek embrionalnych pomiędzy bliźniaczymi płodami rozwijającymi się wspólnie w macicy. Komórki takie wchodzą następnie w skład ich organizmów i pozostają w nich przez długi czas, nawet przez całe życie (1). Zjawisko chimeryzmu płodowego nie ogranicza się do człowieka, ale jak się wydaje, może być powszechne w świecie zwierząt. Szczególnie interesujące jest ono u amerykańskich małp, marmozet, u których ponad 95% płodów może być osobnikami chimerowymi (2).
Inspirujący i wyjątkowy przypadek chimeryzmu zarodkowego człowieka przedstawili Sourer i współpracownicy (3) opisując parę bliźniąt, w której morfologicznie normalnie rozwinięty chłopiec, mający prawidłowe, zewnętrzne cechy płciowe i jądra, posiadał w swoim ciele obok komórek męskich również żeńskie, a jego siostra nie była normalną dziewczynką ale osobnikiem hermafrodytycznym o nieprawidłowych narządach rozrodczych i morfologicznych cechach płciowych. Wyjątkową była również budowa jej gruczołów rozrodczych, które miały charakter ovotestis, czyli budowę pośrednią pomiędzy jajnikiem a jądrem, były również potencjalnie zdolne do produkcji zarówno komórek jajowych, jak i plemników. Jednocześnie pomimo tych nieprawidłowości dzieci żyły i rozwijały się prawie normalnie pod względem fizycznym i intelektualnym.
W trakcie przesiewowych badań genetycznych stwierdzono, że zjawisko chimeryzmu w ograniczonym zakresie występuje zaskakująco często. We krwi ciężarnych kobiet, jak również kobiet, które nie rodziły a były w ciąży zakończonej poronieniem lub resorbcją płodu, spotykane są komórki płodowe. Podobnie w ciele wielu dzieci mogą występować komórki matczyne lub pochodzące od bliźniaczego płodu, nawet w przypadku kiedy nie nastąpił jego rozwój. Zjawisko tego rodzaju nazwano mikrochimeryzmen płodowo-matczynym lub zarodkowym (4). W czasie ciąży przez łożysko stosunkowo łatwo mogą migrować prymitywne komórki mające charakter macierzystych, od 5 tygodnia z płodu do krwioobiegu matki a po 13 tygodni również w przeciwnym kierunku. Proces wymiany komórek jest tak powszechny, że w 36 tygodniu u wszystkich przebadanych w tym aspekcie przyszłych matek stwierdzono występowanie znacznej liczby komórek ich płodów (5, 6, 7). Po porodzie ilość płodowych komórek szybko się zmniejsza, niemniej u wielu kobiet mogą być one obecne nawet przez wiele lat. Sugeruje się, że tak trwałe komórki pochodzą z embrionalnych komórek pierwotnych. Liczba ciąż jest w tym przypadku istotnym czynnikiem zwiększającym u kobiety poziom mikrochimeryzmu (8). Szczególnie istotnym dla ustalenia się poziomu komórek chimerowych w krwi matki lub jej dziecka ma sposób porodu. Jeżeli odbywa się on siłami natury, w sposób prawidłowy, a zwłaszcza ulega przedłużeniu, stymuluje to wnikanie komórek matczynych do organizmu dziecka. Jeżeli jednak zostanie wykonane cesarskie cięcie, zwłaszcza oszczędzające, w tym przypadku komórki płodowe łatwiej i intensywniej migrują do matki (9, 10). Jednocześnie przemieszczanie się komórek płodowych do organizmu matki nasila się w przypadku ciąży patologicznej kończącej się często urodzeniem martwego płodu lub przedwczesnym jego poronieniem. Szczególnie dużą liczbę komórek płodowych w krwi oraz innych narządach kobiet (np. płucach) stwierdzono w przypadku występowania u położnic stanu przedrzucawkowego i rzucawkowego (11).
Płodowe komórki znajdujące się w organizmie matki mogą znaleźć w przyszłości zastosowanie diagnostyczne. Chociaż wprowadzenie do diagnostyki badań tych komórek jak również wolnego płodowego DNA wymaga jeszcze dużego nakładu pracy nad wynalezieniem, usprawnieniem metod postępowania i standaryzacją wyników, jednak jest obiecujące ze względu na korzyści płynące z takiej nieinwazyjnej metody badania prenatalnego. Możliwość izolowania komórek płodu z krwi matki i idące za tym ich badania cytogenetyczne, biochemiczne oraz molekularne i genomowe mogą pozwolić na diagnozowanie i ustalenie możliwości postępowania w przypadku wielu genetycznie uwarunkowanych jednostek chorobowych (12).
Szczególnie interesującym aspektem obecności obcych komórek, zwłaszcza zarodkowych, słabo zróżnicowanych i tym samym totipotencjalnych, mających cechy komórek macierzystych w ciele osobnika jest ich oddziaływanie immunologiczne i możliwość wpływu na procesy autoimmunizacyjne. W chwili obecnej przyczyny rozwoju wielu jednostek chorobowych wynikających z zaburzeń procesów immunologicznych, agresji na własne antygeny, określanych mianem autoimmunologicznych nie są w pełni wyjaśnione. Jedna z możliwych hipotez na ten temat zakłada istotną rolę obecności obcych komórek i ich wpływu na procesy odpornościowe organizmu, a zwłaszcza przełamywanie bariery immunologicznej (13). Hipoteza ta nie jest jednoznacznie potwierdzona i powszechnie aprobowana, warta jednak szerszego zaprezentowania z punktu widzenia medycyny. Pierwszą przesłanką wskazującą na możliwość związku zjawiska mikrochimeryzmu z powstawaniem chorób autoimmunologicznych jest występowanie wielu takich jednostek chorobowych znacznie częściej u kobiet niż u mężczyzn. W trakcie badań epidemiologicznych stwierdzono, że toczeń rumieniowaty, choroby tarczycy np. Gravesa-Basedowa i Hashimoto oraz twardziny występują w ponad 80% u kobiet. Podobnie, choć w nieco mniejszym odsetku (około 70%) dotyczy to reumatoidalnego zapalenia stawów, stwardnienia rozsianego oraz nużliwości mięśni. W etiologii wymienionych jednostek chorobowych jako istotną przyczynę ich wystąpienia wskazuje się na autoagresję komórek układu odpornościowego (14).
Choroby o podłożu autoimmunologicznym, których przyczyny można wiązać ze zjawiskiem mikrochimeryzmu mogą rozwijać się u kobiet starszych, a nawet będących w okresie menopauzalnym lub nie są związane z wiekiem i występują również u ludzi młodych, a nawet dzieci. Do pierwszej grupy można zaliczyć przede wszystkim twardzinę układową, w przebiegu której u pacjentek stwierdzono w obrębie zmian patologicznych dużą ilość komórek mikrochimerycznych pochodzenia płodowego (15). Przebieg i charakterystyczne objawy tej choroby podobne są do obserwowanych w przewlekłym zespole reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi jaki może być jednym z powikłań następujących po allogenicznej transplantacji. W wycinkach uszkodzonych chorobowo tkanek pobranych od pacjentek z twardziną układową jak również w ich krwi stwierdzono obce osobniczo i genetycznie komórki o charakterze komórek dendrytycznych, limfocyty T i B, komórki Langerhansa, fibroblasty i inne. Interesującą obserwacją było wykazanie, że około jedna piąta z nich była pochodzenia męskiego gdyż zawierała aktywne chromosomy Y (16, 17). Mikrochimeryczną etiologię zaburzenia potwierdzono również w badaniach eksperymentalnych prowadzonych z zastosowaniem modelu mysiego, w którym nasilenie migracji komórek a tym samym mikrochimeryzmu, było indukowane działaniem na ciężarne samice myszy chlorkiem winylu (18).
Charakterystyczne zmiany skórne, chociaż o innym charakterze niż w przypadku twardziny układowej, obserwuje się u pacjentek z toczniem rumieniowatym układowym. Chociaż w przypadku tej choroby istnieją liczne przesłanki wskazujące na podłoże autoimmunologiczne i rolę obcych dla organizmu komórek dla jej wystąpienia nie udało się u pacjentek stwierdzić występowania w rejonach zmienionej chorobowo skóry komórek pochodzenia płodowego. Jednak w przypadku gdy typowe objawy tocznia współegzystują z zapaleniem nerek, pacjentki miały w swoim organizmie znaczną liczbę obcych komórek. Stopień mikrochimeryzmu u tych pacjentek był istotnie wyższy od opisywanego w populacji zdrowych kobiet, jak również kobiet z typowymi objawami tocznia rumieniowatego. Dane te wskazują na złożony charakter przyczyn wystąpienia chorobowych zmian skórnych charakterystycznych dla tej choroby (19).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Yaz Z et al.: Male microchimerism in women without sons: quantitative assessment and correlation with pregnancy history. Am J Med 2005; 118: 899-906. 2. Haig D: What is a marmozet. Am J Primatol 1999; 49: 285-296. 3. Sourer VL et al.: A case of true hermaphroditism reveals and unusual mechanism of twinning. Human Genet 2007; 121: 179-185. 4. Szaryńska M: Mikrochimeryzm płodowo-matczyny i jego znaczenie kliniczne. Postępy Biol. Kom. 2007; 34: 85-102. 5. Thomas MR et al.: Y chromosome sequence DNA amplified from peritoneal blood of women in early pregnancy. Lancet 1994; 343: 413-414. 6. Agiga H et al.: Kinetics of fetal cellular and cell-free DNA in the maternal circulation during and after pregnancy implications for noninvasive prenatal diagnosis. Transfusion 2001; 41: 1524-1530. 7. Lo YM et al.: Quantitative analysis of the bidirectional fetomaternal transfer of nucleated cells and plasma DNA. Clin Chem 2000; 46: 1301-1309. 8. Bianchi DW et al.: Male fetal progenitur cells persist in maternal blond for as long as 27 years postpartum. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 93: 705-708. 9. Lin H et al.: Least nicrotransfusion from mother to fetus in elective cesarean delivery. Obstet Gynecol 1996; 87: 244-248. 10. Kaneda T et al.: Detection of maternofetal transfusion by placental alkaline phosphatase levels. J Pediatr 1997; 130: 730-735. 11. Hahn S et al.: Fetal cells and cell free nucleic AIDS in maternal blond: new tools to study abnormal placentation? Placenta 2005; 26: 515-526. 12. Bischoff FZ et al.: Cell-free fetal DNA and intact fetal cells in maternal blood circulation: implications for first and second trimester non-invasive prenatal diagnosis. Human Reprod Update 2002; 8: 493-500. 13. Nelson JL: Microhimerism and human autoimmune diseases. Lupus 2002; 11: 651-654. 14. Whitacre CC: Sex differences in autoimmune disease. Nature Immunol 2001; 2: 777-780. 15. Nelson JL et al.: Microchimerism and HLA-compatible relationships of pregnancy in scleroderma. Lancet 1998; 351: 559-567. 16. McNallan KT et al.: Immunophenotyping of chimeric cells in localized scleroderma. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 398-402. 17. Scaletti C et al.: Th-2-oriented profile of male offspring T cells present in women with systemic sclerosis and reactive with maternal major histocompatibility complex antigens. Arthritis Rheum 2002; 46: 445-450. 18. Christner PJ et al.: Increased numbers of microchimeric cells of fetal origin are associated with dermal fibrosis in mice following injection of winyl chloride. Arthritis Rheum 2000; 43: 2598-2605. 19. Mosca M et al.: Correlations of Y chromosome microchimerism with diseases activity in patients with SLE: analysis of preliminary data. Ann Rheum Dis 2003; 62: 651-654. 20. Invernizzi P et al.: Blood fetal microchimerism in primary biliary cirrhosis. Clin Exp Immunol 2000; 122: 418-422. 21. Renne C et al.: Thyroid fetal male microchimerism in mothers with thyroid disorders: presence of Y-chromosomal immunofluorescence in thyroid-infiltrating limphocytes is more prevalent In Hoshimoto´s thyroiditis and Graves´ disease than In follicular adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2004; 98: 5810-5814. 22. Nelson JL et al.: Maternal microchimerism in peripheral blood in type 1 diabetes and pancreatic islet beta cell microchimerism. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 1637-1642. 23. Stevens AM et al.: Maternal and sibling microchimerism in twins and triples discordant for neonatal lupus syndrome-congenital heart block. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: 187-191. 24. Reed AM et al.: Does HLA-dependent chimerism underline the pathogenesis of juvenile dermatomyositis? J Immunol 2004; 172: 5041-5046.
