Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) jest postacią niekardiogennego obrzęku płuc, który powstaje wskutek uszkodzenia pęcherzyków płucnych. Od ostrej niewydolności oddechowej (ALI) różni się wartością oksygenacji PaO₂/FiO₂ mniejszą lub równą 200 mm Hg (26,7 kPa)[1].

ARDS może wystąpić pośrednio w następstwie urazu, posocznicy, wstrząsu hipowolemicznego oraz bezpośrednio w wyniku uszkodzenia miąższu płucnego przez aspirację treści pokarmowej, zapalenie płuc oraz inhalację toksycznych gazów [2]. Rokowanie u pacjentów z ARDS pozostaje wciąż złe; wg większości doniesień śmiertelność wynosi około 50% [2,3]. Za wystąpienie zespołu ostrej niewydolności oddechowej odpowiada wieloprzyczynowe upośledzenie czynności surfaktantu [2]. Surfaktant będący kompleksem fosfolipidów i białek tworzy warstwę oddzielającą pęcherzykowy gaz od płynów na powierzchni komórek pęcherzyków płucnych. Pozwala to na redukcję napięcia powierzchniowego niemal do zera i utrzymanie końcowo-wydechowej objętości płuc, uniemożliwiając zapadanie się pęcherzyków. Obniżenie napięcia powierzchniowego na granicy powietrze-płyn jest warunkiem oddychania po urodzeniu. Brak lub niedobór surfaktantu powoduje niewydolność oddechową u niedojrzałych – przedwcześnie urodzonych noworodków (RDS). Współdziałanie pomiędzy fosfolipidami i białkami jest konieczne do utrzymania aktywności surfaktantu [2].

Skład fosfolipidów surfaktantu jest zbliżony u wszystkich ssaków. Stanowią one 80-90 % masy czynnika powierzchniowego. W dojrzałych płucach fosfatydylocholina (70-80 %) i fosfatydyloglicerol (10 %) stanowią największą frakcję. W znacznie mniejszych ilościach obecne też są: fosfatydyloseryna, fosfatydyloetanoloamina, sfingomielina, tłuszcze obojętne i glikolipidy [4].

Białka stanowią 5-15 % masy surfaktantu. Składają się one z białek osoczowych i specyficznych białek surfaktantu (2-5%) nazywanych wg kolejności odkrycia: SP-A, SP-B, SP-C i SP-D. Każde z nich pełni szczególną rolę w utrzymaniu homeostazy surfaktantu i obronie organizmu [2].

Wyizolowanie tych białek z popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (bronchalveolar lavage – BAL) pozwoliło na stosunkowo dobre poznanie i opisanie struktury samych białek jak i ich genów [5]. Białka te są produkowane przez pneumocyty typu II i wydzielane do przestrzeni pęcherzykowej, gdzie wpływają na strukturę, metabolizm i funkcję surfaktantu.

Wyodrębniono dwie klasy białek na podstawie ich morfologii. SP-A i SP-D są to stosunkowo liczne, hydrofilne, strukturalnie pokrewne białka należące do rodziny wapniowo-zależnych lektyn. Molekuły te mają zdolność do wiązania węglowodanów na powierzchni bakterii, wirusów i innych patogenów płucnych. Tak więc działają jak opsoniny oraz aktywują pęcherzykowe makrofagi, odgrywając istotną rolę w mechanizmach obronnych organizmu na poziomie płuc. W odróżnieniu od nich, SP-B i SP-C są małymi hydrofobowymi białkami, które pełnią kluczową rolę w zwiększeniu stabilności filmu fosfolipidowego surfaktantu [2].

Jest 26 kDa glikoproteiną kodowaną przez gen w chromosomie 10. SP-A występuje w błonach śluzowych przewodu pokarmowego, w gruczołach podśluzówkowych dróg oddechowych, ale głównie w pneumocytach typu II [6,7]. Bierze udział w mechanizmach obronnych, regulacji odpowiedzi zapalnej oraz regulacji wychwytu i wydzielania lipidów surfaktantu. Opierając się na badaniach genomowego DNA wykazano strukturalne podobieństwo pomiędzy SP-A a białkami ostrej fazy, jak: białko wiążące mannozę (MBP) i C1q [8,9].

Przy braku SP-B i SP-C, SP-A wzmaga tworzenie filmu powierzchniowego, chociaż jej działanie jest znacznie mniej efektywne od hydrofobowych białek surfaktantu. SP-A ma zdolność do wiązania się z izolowanymi pneumocytami typu II, przez co hamuje wydzielanie fosfolipidów [2].

Jest strukturalnie spokrewnione z SP-A, kodowane przez gen w chromosomie 10 i syntetyzowane przez pneumocyty typu II. SP-D występuje również w komórkach błony śluzowej przewodu pokarmowego. Podobnie jak SP-A, SP-D odgrywa głównie rolę w mechanizmach obronnych organizmu działając jak opsonina [2,10].

Jest 8.8 kDa białkiem powstającym jako produkt pojedynczego genu zlokalizowanego w chromosomie 2. Powstaje wyłącznie w pneumocytach II typu. W połączeniu z lipidami SP-B przywraca powierzchniową aktywność surfaktantu. Po połączeniu z SP-C i SP-A działanie SP-B jest jeszcze bardziej efektywne. SP-B promuje łączenie się liposomów fosfolipidowych z pojedynczą warstwą lipidów. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że powyższe działanie SP-B jest czterokrotnie silniejsze niż SP-C [2].

Jest kodowane przez pojedynczy gen w chromosomie 8. Gen ulega ekspresji wyłącznie w pneumocytach II typu. SP-C wzmaga aktywność powierzchniową mieszaniny lipidów przez obniżenie napięcia powierzchniowego i zwiększenie współczynnika adsorpcji filmu lipidowego na granicy powietrze-płyn. Działanie to jest jednak słabsze niż w przypadku SP-B. SP-C łącznie z SP-B obniżają napięcie powierzchniowe filmu lipidowego do niemal zera. SP-C ma także wpływ na rozmiar i kształt pęcherzyka lipidowego – liposomu. Przerywa małe pęcherzyki, promując powstawanie większych o dyskowatym kształcie [2].

Monitorowanie stężenia białek surfaktantu u pacjentów narażonych na rozwój ARDS wskazuje, że nieprawidłowości w zakresie ich stężenia pojawiają się w płucach już przed wystąpieniem klinicznych objawów ARDS i stężenia SP-A, B i D zmieniają się w różnym stopniu u tych chorych [11]. Niskie stężenie SP-A i SP-B w BAL nie wynika w prosty sposób z rozcieńczenia płynu pęcherzykowego przez płyn obrzękowy, ani z toksycznego wpływu na pneumocyty II typu, ponieważ stężenia SP-D nie zmniejszają się równolegle z SP-A i SP-B. Również przeciekanie czynników białkowych do krwi nie wydaje się wystarczającym wytłumaczeniem dla spadku stężeń białek surfaktantu w BAL [11].

Względny niedobór SP-A, który pojawia się przed i w trakcie ARDS może zakłócać funkcjonowanie surfaktantu i osłabia przeciwbakteryjne mechanizmy obronne miąższu płucnego. Niskie stężenie SP-B, jakie pojawia się przed i w trakcie ARDS, może mieć swoje konsekwencje w pogłębieniu zmian stosunku wentylacja/perfuzja i zaburzeniu wymiany gazowej [11].

Spadek stężeń SP-A i SP-B odzwierciedla anomalie w regulacji metabolizmu tych czynników białkowych, a nie ogólne zakłócenie funkcji pneumocytów II typu. Ta interpretacja jest zgodna z eksperymentalnymi danymi wskazującymi, że TNF-alfa i toksyny bakteryjne mają różny wpływ na regulację SP-A, B i D. TNF-alfa zmniejsza ekspresję SP-A i SP-B w linii komórek nabłonkowych. W ludzkim płodowym miąższu płucnym TNF-alfa, lipopolisacharyd bakteryjny (LPS) oraz aktywna kinaza białkowa C redukują ekspresję SP-A, ale nie mają wpływu na SP-D. TNF-alfa i LPS zostały wyizolowane z miąższu płucnego pacjentów z ARDS [12].

Poziom SP-D obniża się, kiedy uszkodzenie płuc jest bardzo rozległe, co jest związane z masywnym uszkodzeniem pneumocytów typu II. Istnieje możliwość prognozowania śmiertelności na podstawie pomiaru stężenia SP-D w BAL u pacjentów z ARDS. Na podstawie badań określono, że wartość stężenia SP-D w BAL poniżej 440 ng l^-1 jest rokowniczo niekorzystna. Test ten ma czułość 85% i swoistość 74 % [11].

Różne zachowanie się stężeń SP-A, B i D przed i w trakcie przebiegu ARDS jest zgodne z hipotezą, że spadek SP-A i SP-B jest konsekwencją odpowiedzi zapalnej w środowisku pęcherzykowym, podczas gdy spadek stężenia SP-D jest wynikiem masywnego uszkodzenia pneumocytów typu II w nabłonku pęcherzykowym [11].

Istnieją dowody, że bezpośrednie niszczenie specyficznych białek surfaktantu przyczynia się do zaburzenia funkcji czynnika powierzchniowego przez zwiększenie jego podatności na działanie proteaz wydzielanych przez aktywowane neutrofile [13]. Ta hipoteza jest oparta na kilkunastu obserwacjach in vitro. Po pierwsze, aktywowane neutrofile osłabiają funkcje surfaktantu in vitro. Neutrofile powodują degradację SP-A, generując powstawanie molekuł o nieprawidłowej masie cząsteczkowej. Ten niekorzystny tor przemian jest hamowany przez alfa1-antyproteazę, a nie przez dysmutazę nadtlenkową [14]. Stąd nadrzędna rola wolnych rodników w patogenezie ARDS jest kwestionowana. Po drugie, inkubacja surfaktantu z elastazą neutrofilową in vitro także osłabia jego zdolność do obniżania napięcia powierzchniowego i redukuje wielkość współczynnika powierzchniowej adsorpcji surfaktantu. Te zmiany są powiązane nie tylko z proteolizą SP-A ale także z uszkodzeniem białek SP-B i SP-C. Po trzecie, te trzy białka czynnika powierzchniowego mogą być bezpośrednio rozszczepiane przez elastazę neutrofilową in vitro [13,15].

W zdrowych płucach inhibitor, jakim jest alfa1-antyproteaza inaktywuje wolną elastazę, chociaż próbki popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych mogą zawierać podwyższone ilości aktywowanej elastazy neutrofilowej i wykazywać obniżoną aktywność antypreoteazową. Wskazuje to na możliwość proteolitycznego uszkodzenia surfaktantu, będącego następstwem zaburzenia równowagi pomiędzy proteazą a jej inhibitorem. Inhibitor elastazy może hamować ostrą niedomogę oddechową indukowaną LPS. Dostępność rekombinowanego preparatu alfa1-antyproteazy i innych inhibitorów proteaz stwarza nowe możliwości terapeutyczne.

W płynie pęcherzykowym pacjentów z ARDS stwierdzono podwyższoną liczbę aktywowanych neutrofilów i zwiększoną ilość wolnej elastazy [16,17]. Niekompletna inaktywacja elastazy wydaje się być rezultatem zniszczenia jej głównego inhibitora alfa1-antyproteazy.